Αλληλεπιδράσεις ισόμορφων αλυσίδων του κολλαγόνου της βασικής μεμβράνης (τύπου IV) με νεφρικά κύτταρα

Abstract

Basement membranes consist specialized structures of extracellular matrix, present of epithelia/mesenchymal interface of most tissues. The four main components of basement membranes are the collagen type IV, laminin, nidogen/entactin and proteoglycans. Collagen type IV, is the most most abundant constituent of basement membranes. It is composed of three a chains which form triple-helical macromolecule, known as protomer. Each chain consists of three distinct domains: 1) the aminoterminal, , non collagenous, domain, the 7S-domain, 2) the major central, triple helical domain, which contains frequent interruptions of the typical Gly-X-Y structure and 3) the carboxyterminal, non collagenous, globular domain (Non-Collagenous domain: NC1). Today, six different type IV collagen α chains have been identified (α1-α6), which interact to form three, until now identified, isoforms of collagen type IV, with protomer chain composition: (α1)2α2, α3·α4·α5 and (α5)2α6. The isoform (α1)2α2 is the most widely deposited collagen IV network. In contrast, the isoforms α3·α4·α5 and (α5)2α6 have restricted distribution in distinct basement membranes, one of which is the glomerular basement membrane (Glomerular Basement Membrane: GBM) in nephron, where predominate the isoform α3·α4·α5 (IV). Nephron, consists the basic structural and functional unit of the kidney. Each nephron is composed of an initial filtering component, the glomerulus and a tubule specialized for reabsorption and secretion. Glomerulus is a capillary </wiki/Capillary> tuft surrounded by epithelial cells, known as Bowman's capsule </wiki/Bowman%27s_capsule>. Glomerulus is essential for blood filtration. This is achieved grace to the glomerular filtration barrier which consists of three parts: the fenestrated endothelium, the glomerular basement membrane and the glomerular epithelial cells (Glomerular Epithelial Cells: GEC), known also as podocytes cause of a tight interdigitating network of foot processes. The place among the glomerular </wiki/Glomerulus_%28kidney%29> capillaries </wiki/Capillaries> is occupied by mesangial cells (Mesangial Cells: MES) and the extracellular matrix , secreted by these cells, known as mesangium. The epithelial cells of Bowman's capsule </wiki/Bowman%27s_capsule> in the urinary pole fall into epithelial cells of proximal tubular cells (Epithelial Cells of Proximal Tubular Cells: PTEC/HK-2). In basement membranes underlying these three main renal cell types, participate different isoforms of collagen type IV. In basement membrane underlying the PTEC (Tubular basement membrane: TBM), is present only the [(α1)2α2] IV isoform. In GBM, the main isoform is the α3·α4·α5 IV, towards podocytes, but also isoform [(α1)2α2] IV is present, localised to the subendothelial aspect of the GBM. Finally MES, are surrounded by a basement membrane matrix which contains [(α1)2α2] IV isoform. These cells occasionally contact the GBM, which contains α3·α4·α5 IV isoform. It is possible that this elective regional distribution of collagen type IV isoforms, serves for the best kidney function. In the normal glomerular development, the [(α1)2α2]IV network is assembled first in the embryonic glomerulus, but then there is a developmental switch to the synthesis of the α3·α4·α5 IV network. Developmental arrest of this isoform type IV switching, as occur in Alport’s syndrome, results to thickening of GBM, proteinuria, hematuria and progressive renal failure. It is suggested that the α3·α4·α5 IV isoform form a supramolecular structure, stabilized by disulfide cross-links between individual chains and between protomers. The looping and supercoiling of the triple helices and the disulfide of the α3·α4·α5 IV network, leads to a network less, than the [(α1)2α2]IV, susceptible to proteolytic attack by collagenases. The major collagen IV receptors have been demonstrated to belong to the integrin superfamily of receptors, namely, the α1β1, α2β1, α3β1 and αvβ3. Cells interact with integrins mainly through the triple helical domain, although the NC1 domain also promotes cell binding to a lesser extent. Integrin-collagen type IV interactions regulate many cellular functions. It is possible that the different collagen type IV isoforms regulate, via integrins, gene or modify cell-extracellular matrix interactions and cytoskeleton organization, in order to succeed the best of organ function. ........................

Οι βασικές μεμβράνες αποτελούν εξειδικευμένες δομές εξωκυττάριας ουσίας, οι οποίες βρίσκονται ανάμεσα στα παρεγχυματικά κύτταρα και τον συνδετικό ιστό. Αποτελούν δομές υψηλού βαθμού οργάνωσης των μακρομορίων που συμμετέχουν σε αυτές. Οι βασικές μεμβράνες αποτελούνται από τέσσερα κύρια συστατικά. Το κολλαγόνο τύπου IV, τη λαμινίνη, το νιδογόνο/εντακτίνη και τις πρωτεογλυκάνες. Το κολλαγόνο τύπου IV, αποτελεί το βασικότερο λειτουργικό και δομικό συστατικό των βασικών μεμβρανών. Αποτελείται από τρεις α αλύσσους, οι οποίες σχηματίζουν το πρωτομερές του κολλαγόνο IV. Σε κάθε πρωτομερές κολλαγόνου IV, διακρίνονται τρείς περιοχές: 1) η αμινοτελική περιοχή (7S domain), 2) η κεντρική, τριπλής έλικας, κολλαγενική περιοχή και 3) η καρβοξυτελική, μη κολλαγενική, σφαιρικής δομής, περιοχή (Non-Collagenous domain: NC1). Σήμερα είναι γνωστές έξι α άλυσσοι του κολλαγόνου IV (α1-α6), οι οποίες σχηματίζουν τρεις, μέχρι τώρα γνωστές, ισομορφές του κολλαγόνου IV, με σύσταση αλλύσων του πρωτομερούς, (α1)2α2, α3·α4·α5 και (α5)2α6. Η ισομορφή (α1)2α2, συμμετέχει στη σύσταση των περισσότερων βασικών μεμβρανών, ενώ οι ισομορφές α3·α4·α5 και (α5)2α6, παρουσιάζουν περισσότερο εκλεκτική κατανομή, συμμετέχοντας στις βασικές μεμβράνες ορισμένων ιστικών διαμερισμάτων. Μία από τις βασικές μεμβράνες που συμμετέχει η ισομορφή α3·α4·α5, είναι η βασική μεμβράνη του αγγειώδους σπειράματος (Glomerular Basement Membrane: GBM), στο νεφρώνα. Ο νεφρώνας, ο οποίος αποτελεί τη βασική δομική και λειτουργική μονάδα του νεφρού, απαρτίζεται από το αγγειώδες σπείραμα και το σωληναριακό σύστημα. Το αγγειώδες σπείραμα επιτελεί τη σημαντική λειτουργία της διήθησης του πλάσματος προς κάθαρση, αποφεύγοντας την απώλεια των πρωτεϊνών. Αυτή η λειτουργία του αγγειώδους σπειράματος, επιτυγχάνεται χάρη στη δομή του σπειραματικού ηθμού διήθησης, ο οποίος αποτελείται από τρία τμήματα: το θυριδωτό ενδοθήλιο του αγγειώδους σπειράματος, την υπενδοθηλιακή βασική μεμβράνη και τα επιθηλιακά κύτταρα του αγγειώδους σπειράματος (Glomerular Epithelial Cells: GEC). Τα επιθηλιακά κύτταρα του αγγειώδους σπειράματος, έχουν χαρακτηριστική μορφολογία με τη χορήγηση κυτταροπλασματικών προεκβολών, για αυτό ονομάζονται και ποδοκύτταρα. Ο χώρος μεταξύ των τριχοειδών του αγγειώδους σπειράματος καταλαμβάνεται από τα μεσαγγειακά κύτταρα (Mesangial Cells: MES), τα οποία περιβάλλονται από εξωκυττάρια ουσία την οποία συνθέτουν, γνωστή ως μεσάγγειο. Το αγγειώδες σπείραμα περιβάλλεται από μια κάψα αποπλατυσμένων επιθηλιακών κυττάρων, γνωστή ως κάψα του Bowman. Τα κύτταρα της κάψας του Bowman, στην αφετηρία του σωληναριακού συστήματος, γίνονται περισσότερο κυβοειδή και τελικά μεταπίπτουν στα επιθηλιακά κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου (Proximal Tubular Epithelial Cells: PTEC/HK-2). Στις βασικές μεμβράνες των τριών αυτών κυριότερων τύπων νεφρικών κυττάρων, συμμετέχουν διαφορετικές ισομορφές κολλαγόνου IV. Στην βασική μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου, απαντά αποκλειστικά η ισομορφή (α1)2α2 IV, στη βασική μεμβράνη του αγγειώδους σπειράματος σχηματίζονται δυο πλέγματα, ένα από την ισομορφή α3·α4·α5 IV, προς την επιθηλιακή πλευρά της μεμβράνης, δηλαδή προς τα ποδοκύτταρα και ένα προς την ενδοθηλιακή πλευρά, από την ισομορφή (α1)2α2 IV. Το πλέγμα της ισομορφής α3·α4·α5 IV, καταλαμβάνει το μεγαλύτερο πάχος της βασικής μεβράνης του αγγειώδους σπειρράματος και αποτελεί το κύριο πλέγμα της μεμβράνης αυτής. Στο μεσάγγειο συμμετέχει κυρίως η ισομορφή (α1)2α2 IV και δευτερεύοντως η ισομορφή α3·α4·α5 IV, στις περιοχές του μεσάγγειου κοντά στη βασική μεμβράνη του αγγειώδους σπειράματος. Η εκλεκτική αυτή κατανομή των ισομορφών του κολλαγόνου IV στα διάφορα κυτταρικά διαμερίσματα του νεφρού, πιθανολογείται ότι εξυπηρετεί τη βέλτιστη λειτουργικότητα της νεφρικής μονάδας. Κατά την οντογένεση του νεφρού, παρατηρείται αντικατάσταση του πλέγματος (α1)2α2 IV, που αρχικά υπάρχει στις βασικές μεμβράνες όλων των νεφρικών διαμερισμάτων, από την ισομορφή α3·α4·α5 IV, στην επιθηλιακή πλευρά βασικής μεμβράνης του αγγειώδους σπειράματος. ............................