Ανάπτυξη οργανοκαταλυτών ως ενεργοποιητών του μοριακού οξυγόνου προς εφαρμογή αερόβιων οξειδωτικών διαδικασιών

Abstract

Pyrrole-imidazole alkaloids are an important subcategory of alkaloid natural products. They are an ever-growing family of alkaloids, originating from marine organisms numbering to date over 150 species, with great biological interest. They have special structural complexity, compact and rich stereogenic core with a large ratio of atoms N:C (1:2), resulting in an attractive scientific field of an increasing number of researchers from numerous sciences, worldwide. Monoxygenases are not only some of the most versatile machineries in everyday life, but also some of the most explored enzymes in modern organic synthesis. They provide knowledge and inspiration on how dioxygen can be activated and utilized to deliver selective oxidation processes. During this doctoral thesis, attempts were made to synthesize 2,5-diketopiperazine derivatives, which are considered as synthetic precursor molecules of pyrrole-imidazole alkaloid natural products, to which this work was initially aimed. More specifically, the synthesis of pyrrole-proline dipeptides was performed, through peptide coupling synthesis and a library including 2,5-diketopiperazines was the aim of the biomimetic synthetic approach to the desired monomeric and dimer natural products. Preliminary studies revealed the oxidative action of 2,5-pyrrole-proline diketopiperazines, while the similarity of the oxidative behavior of 2,5-diketopiperazines to riboflavin was established. Oxidation tests of the synthesized diketopiperazine (231) were performed with molecular oxygen as the sole oxidative agent, its oxidation was studied extensively, which resulted in the spontaneous formation of peroxide species in the presence of O2, which in turn resulted in oxidized, but also polymerization products. In addition, the use of 2,5-diketopiperazines as organocatalysts during various oxidative processes was tested and an optimized aerobic protocol was proposed for the chemoselective oxidation of sulfides to sulfoxides, the epoxidation and the allylic hydroxylation of electron rich alkenes. Kinetic and deuterated experiments were performed and the studies were completed with the successful implementation of the proposed aerobic protocol in oxidative dimerization and cross-coupling of naphthols/phenols, as well as in the oxidation of boronic acids to phenols. Finally, the possibility of diketopiperazine organocatalysts to serve as enantioselective oxidative catalysts for various substrates under optimal reaction conditions was examined, in order to propose an aerobic protocol for asymmetric oxidation of substrates.

Τα πυρρολο-ιμιδάζολο αλκαλοειδή αποτελούν μια σημαντική υποκατηγορία αλκαλοειδών φυσικών προϊόντων. Αποτελούν μια ολοένα και αυξανόμενη οικογένεια αλκαλοειδών, που προέρχονται από θαλάσσιους οργανισμούς αριθμώντας μέχρι σήμερα πάνω από 150 είδη, με μεγάλο βιολογικό ενδιαφέρον. Διαθέτουν ιδιαίτερη δομική πολυπλοκότητα, συμπαγή και πλούσιο στερεογονικά σκελετό, με μεγάλη αναλογία ατόμων Ν:C (1:2), με αποτέλεσμα όλο και περισσότερες βιολογικές μελέτες να προσελκύουν έναν αυξανόμενο αριθμό ερευνητών από πολυάριθμες επιστήμες, παγκοσμίως. Οι μονοξυγενάσες δεν αποτελούν μόνο εξαιρετικά ευέλικτης λειτουργικότητας μηχανές στην καθημερινή ζωή, αλλά και μερικά από τα πιο μελετημένα ένζυμα στη σύγχρονη οργανική σύνθεση. Παρέχουν γνώση, αλλά και αποτελούν πηγή έμπνευσης για τον τρόπο που το μοριακό οξυγόνο, μπορεί να ενεργοποιηθεί και να χρησιμοποιηθεί για να επιτελέσει εκλεκτικές οξειδώσεις. Στα πλαίσια της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής, έγιναν προσπάθειες για τη σύνθεση κυκλοποιημένων μορίων 2,5-δικετοπιπεραζινών, οι οποίες θεωρούνται πρόδρομα μόρια των πυρρολο-ιμιδαζολο αλκαλοειδών φυσικών προϊόντων, στα οποία και στόχευε πρώιμα η συγκεκριμένη εργασία. Πιο συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση διπεπτιδίων πυρρολίου-προλίνης, μέσω πεπτιδικής σύζευξης, αλλά και μια βιβλιοθήκη 2,5-δικετοπιπεραζινών με σκοπό τη συνθετική προσέγγιση των επιθυμητών μονομερών αλλά και διμερών φυσικών προϊόντων. Σε προκαταρτικές μελέτες παρατηρήθηκε ο ευοξείδωτος χαρακτήρας των 2,5-πυρρολο-προλινο δικετοπιπεραζινών, ενώ παράλληλα διαπιστώθηκε η ομοιότητα της οξειδωτικής συμπεριφοράς των 2,5-δικετοπιπεραζινών με τις ριβοφλαβίνες. Πραγματοποιήθηκαν δοκιμές οξείδωσης της συντιθέμενης δικετοπιπεραζίνης (231) με μοναδικό οξειδωτικό μέσο το μοριακό οξυγόνο, και μελετήθηκε σε βάθος η οξείδωσή της, απ’ όπου προέκυψε ο αυθόρμητος σχηματισμός υπεροξειδικών προϊόντων παρουσία Ο2, τα οποία με τη σειρά τους κατέληγαν σε οξειδωμένα προϊόντα, αλλά και προϊόντα πολυμερισμού. Ακόμη, δοκιμάστηκε η χρήση των 2,5-δικετοπιπεραζινών ως οργανοκαταλυτών κατά την πραγματοποίηση ποικίλων οξειδωτικών διεργασιών και προτάθηκε ένα βελτιστοποιημένο αερόβιο πρωτόκολλο για τη χημειοεκλεκτική οξείδωση θειοαιθέρων προς σουλφοξείδια, την εποξείδωση και την αλλυλική οξείδωση ηλεκτρονιακά πλούσιων αλκενίων. Διενεργήθηκαν κινητικά πειράματα και πειράματα δευτερίου, ενώ οι μελέτες ολοκληρώθηκαν με την επιτυχή εφαρμογή του προτεινόμενου αερόβιου πρωτοκόλλου στον οξειδωτικό διμερισμό και τη διασταυρούμενη σύζευξη των ναφθολών/φαινολών, όπως επίσης και κατά την οξείδωση των βορονικών οξέων προς φαινόλες. Τέλος, εξετάστηκε η δυνατότητα των οργανοκαταλυτών δικετοπιπεραζινών να επάγουν εναντιοεκλεκτικότητα κατά την οξείδωση ποικίλων υποστρωμάτων κάτω από τις βέλτιστες συνθήκες αντίδρασης, ώστε να επιχειρηθεί η πρόταση ενός αερόβιου πρωτοκόλλου για την ασύμμετρη οξείδωση υποστρωμάτων.