Σύνθεση κυκλιτολών και αμινοκυκλιτολών σε στερεή και υγρή φάση

Abstract

The present thesis is constituted of two main parts. The first part describes the synthesis of particular target-molecules, based on a methodology previously developed in our laboratory. The latter utilizes the intramolecular nitrone-olefin cycloaddition reaction, as the key-step, onto sugar derived substrates in the synthesis of cyclitols and aminocyclitols. In this work, the scope and limitations of the above methodology were investigated, while it was expanded so that cyclopentenones could be delivered as final products. The suggested synthetic plan was realized in the synthesis of natural products like pentenomycin I and neplanocin A and other structures which can be regarded as intermediates in the synthesis of more complicated molecules. At the second part of this thesis, the synthetic plan that was established in solution, was approached again utilizing the main principles of solid phase synthesis technique. The investigation has had two main goals. The first one was to complete the synthesis of the target molecules on a solid support based on the suggested methodology. Studies towards the nature of the resin, the linkage of the starting material with the solid matrix and cleavage of the final products were conducted in order to get the best results in terms of purity and overall yield. In a second approach, the efforts were focused on the construction of the cyclopentenone backbone anchored on a solid support. This fact would provide the possibility of different chemical manipulations affording structures with enhanced diversity. The initial experiments conducted in solution gave encouraging results. Unfortunately, during the repetition of the experiments on solid phase, some unexpected difficulties came across, leaving this part of investigation uncompleted.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή αποτελείται από δύο κύρια μέρη. Στο πρώτο κομμάτι της εργασίας περιγράφεται η σύνθεση συγκεκριμένων μορίων στόχων με βάση μια μεθοδολογία που είχε αναπτυχθεί παλαιότερα από το εργαστήριό μας. Η μεθοδολογία αυτή χρησιμοποιεί ως αντίδραση-κλειδί την ενδομοριακή κυκλοπροσθήκη νιτρόνης-ολεφίνης σε υποστρώματα προερχόμενα από σάκχαρα για τη σύνθεση κυκλιτολών και αμινοκυκλιτολών. Στην παρούσα εργασία, το προτεινόμενο συνθετικό σχήμα διερευνήθηκε ως προς το εύρος εφαρμογής του και επεκτάθηκε κατά ορισμένα στάδια ώστε να μπορεί να οδηγήσει και σε υποστρώματα με το χαρακτηριστικό κυκλοπεντενικό σκελετό και σε παράγωγα αυτών. Με τον τρόπο αυτό επιτεύχθηκε η σύνθεση ενώσεων όπως η πεντενομυκίνη Ι, η νεπλανοσίνη Α, που είναι φυσικά προϊόντα και άλλων μορίων που αποτελούν χρήσιμα ενδιάμεσα στη σύνθεση πιο πολύπλοκων δομών. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής, η έρευνα επικεντρώθηκε στην επανάληψη της σύνθεσης των παραπάνω μορίων στόχων σε στερεά φάση. Η μελέτη κινήθηκε σε δυο διαφορετικούς άξονες. Ως πρώτος στόχος τέθηκε η παραλαβή των τελικών προϊόντων σε καθαρή μορφή μετά από εφαρμογή της γνωστής μεθοδολογίας επί ενός πολυμερούς υποστρώματος. Αφού διερευνήθηκαν διάφορες παράμετροι, όπως η φύση της ρητίνης, η σύνδεση με το πολυμερές αλλά και ο τρόπος αποκοπής από αυτό, η συνθετική πορεία επαναλήφθηκε και τα επιθυμητά προϊόντα παρελήφθησαν σε ικανοποιητική καθαρότητα και αποδόσεις συγκρίσιμες με την αντίστοιχη σύνθεση σε διάλυμα. Σε μια δεύτερη προσέγγιση, επιχειρήθηκε η ανοικοδόμηση του κυκλοπεντενικού σκελετού επί του πολυμερούς κατά τέτοιο τρόπο ώστε το τελικό προϊόν να παραμείνει ακινητοποιημένο στη ρητίνη. Το γεγονός αυτό θα έδινε τη δυνατότητα για επιπλέον παραγωγοποίηση στο χημικά δραστικό α,β-ακόρεστο σύστημα του καρβονυλικού υποστρώματος. Παρόλο που τα προκαταρκτικά πειράματα σε διάλυμα είχαν επιτυχή έκβαση, η αντίστοιχη συνθετική πορεία σε στερεά φάση δεν κατέστη δυνατό να ολοκληρωθεί.