In vitro μελέτη των αποπτωτικών παραγόντων- survivin και cytochrome C- στην παθογένεια της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (ΝΙΑ)

Abstract

Juvenile Idiopathic Arthritis is a chronic disease of childhood, and is sometimes accompanied with severe clinical manifestations. A lot of researches are focused on the pathogenesis of JIA in order to reach better control, treatment and the prevention of the disease. Despite the fact that new evidence came to light, the exact mechanism of pathogenesis remains unknown.The pathophysiological features of JIA are the consistent inflammatory reaction, with the recruitment of white blood cells and the production of cytokines, and the continuous augmentation of FLS (fibroblast like synoviocytes). These features result in arthritis and the different types of onset.The aim of this research was the study of the mechanism of apoptosis in the joints of patients with JIA and the investigation of its role in the pathogenesis of the disease. For this reason two principal molecules, Survivin which acts as an inhibitor and Cytochrome-c which induces the apoptosis, were studied in vitro.According to the results in this trial:1. The mechanism of apoptosis is present in harmed joint. As far as Survivin and Cytochrome-c is concerned, they act simultaneously and antagonistically. 2. The presence and the expression of Survivin and Cytochrome-c is irrelevant to the type of disease and its extraarticular manifestations. In the case of systematic JIA the expression of Survivin and Cytochrome-c is of a lower impact, confirming the heterogeneity of this subset.3. The effect of these two agents, and especially of this Cytochrome-c, expands extraarticularly, affecting Hgb levels and WBC counts. According to these findings Cytochrome-c acquire a special diagnostic significance as it concerns the chronicity, the severity and the prognosis of the disease.4. Apoptosis is irrelevant to the activity and the effect of the autoimmunity.5. The concentration of Survivin and Cytochrome-c is affected by the treatment with the biological agent anti-TNF, showing a reduction in its levels. It is obvious that the mechanism of apoptosis is active through a constant interaction between the antiapoptotic and apoptotic agents, as a pathogenic factor of JIA. It is showed for the first time that these two agents, Survivin and Cytochrome-c, possibly affect the progress and the clinical profile of the disease. The effect of the biological agents on the concentration of these two molecules, as a response to the treatment, suggests new promising therapeutical targets.

Η Νεανική Ιδιοπαθής αρθρίτιδα είναι ένα νόσημα της παιδικής ηλικίας με χρόνια και μερικές φορές βαριά κλινική πορεία. Η μελέτη του παθογενετικού μηχανισμού της αποτελεί το επίκεντρο πολλών ερευνών, με στόχο τον έλεγχο, την αντιμετώπιση και την πρόληψη αυτής. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος, παρά το γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος προς την κατεύθυνση αυτή. Βασικό στοιχείο της παθοφυσιολογίας της ΝΙΑ αποτελεί η συνεχώς ενεργοποιημένη φλεγμονώδης αντίδραση, η οποία εκφράζεται με την επιστράτευση των λευκοκυττάρων και την παραγωγή κυτοκινών, και ο διαρκής πολλαπλασιασμός των αρθροκυττάρων. Μία διαδικασία που οδηγεί στην εμφάνιση της αρθρίτιδας και την έκφραση των διαφορετικών τύπων της νόσου.Στόχος της παρούσας έρευνας ήταν η διερεύνηση του μηχανισμού της απόπτωσης στην άρθρωση ασθενών με ΝΙΑ και η διερεύνηση του ρόλου της στην παθογένεια αυτής. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν in vitro δύο βασικά μόρια της απόπτωσης, η Survivin και το Cytochrome-c, που είναι γνωστό ότι έχουν αντιαποπτωτική και αποπτωτική δράση αντιστοίχως.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής προκύπτει ότι:1. Ο μηχανισμός της απόπτωσης είναι ενεργός στην πάσχουσα άρθρωση, με τη Survivin και το Cytochrome-c να ασκούν παράλληλα την ανταγωνιστική δράση τους.2. Η παρουσία και έκφραση των Survivin και Cytochrome-c είναι ανεξάρτητη από τον τύπο έκφρασης της νόσου και την κλινικής της εικόνα όσον αφορά τις εξωαρθρικές εκδηλώσεις της. Στην περίπτωση των ασθενών με σ.ΝΙΑ εκφράζονται με μικρότερη ένταση, επιβεβαιώνοντας την ιδιαιτερότητα του τύπου αυτού.3. Η δράση των υπό μελέτη μορίων και ιδίως του Cytochrome-c επεκτείνεται και εκτός της άρθρωσης, επηρεάζοντας την τιμή της αιμοσφαιρίνης και των λεμφοκυττάρων, δίνοντάς του ιδιαίτερη διαγνωστική αξία στη χρονιότητα, βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου.4. Η απόπτωση δε σχετίζεται με την ενεργότητα και δράση του αυτοάνοσου μηχανισμού. 5. Οι συγκεντρώσεις τόσο της Survivin όσο και του Cytochrome-c επηρεάζονται από τη θεραπευτική δράση του βιολογικού παράγοντα anti-TNF, με αποτέλεσμα τη μείωση τους.Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι η απόπτωση είναι ενεργή, σε μία προσπάθεια αντιρροπιστικής δράσης μεταξύ των αντιαποπτωτικών και αποπτωτικών μορίων, κατά την πορεία την ΝΙΑ συμμετέχοντας στην παθογένεια αυτής. Για πρώτη φορά διαπιστώνεται στα παιδιά ότι η Survivin και το Cytochrome-c πιθανά επηρεάζουν την κλινική πορεία και προφίλ της νόσου. Η μείωση στη συγκέντρωσή τους ως απάντηση στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες καθιστά πιθανότατη τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της ΝΙΑ. Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου τους στο μικροπεριβάλλον της πάσχουσας άρθρωσης ανοίγει δρόμο για νέους θεραπευτικούς στόχους.5. Οι συγκεντρώσεις τόσο της Survivin όσο και του Cytochrome-c επηρεάζονται από τη θεραπευτική δράση του βιολογικού παράγοντα anti-TNF, με αποτέλεσμα τη μείωση τους.Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι η απόπτωση είναι ενεργή, σε μία προσπάθεια αντιρροπιστικής δράσης μεταξύ των αντιαποπτωτικών και αποπτωτικών μορίων, κατά την πορεία την ΝΙΑ συμμετέχοντας στην παθογένεια αυτής. Για πρώτη φορά διαπιστώνεται στα παιδιά ότι η Survivin και το Cytochrome-c πιθανά επηρεάζουν την κλινική πορεία και προφίλ της νόσου. Η μείωση στη συγκέντρωσή τους ως απάντηση στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες καθιστά πιθανότατη τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της ΝΙΑ. Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου τους στο μικροπεριβάλλον της πάσχουσας άρθρωσης ανοίγει δρόμο για νέους θεραπευτικούς στόχους.5. Οι συγκεντρώσεις τόσο της Survivin όσο και του Cytochrome-c επηρεάζονται από τη θεραπευτική δράση του βιολογικού παράγοντα anti-TNF, με αποτέλεσμα τη μείωση τους.Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι η απόπτωση είναι ενεργή, σε μία προσπάθεια αντιρροπιστικής δράσης μεταξύ των αντιαποπτωτικών και αποπτωτικών μορίων, κατά την πορεία την ΝΙΑ συμμετέχοντας στην παθογένεια αυτής. Για πρώτη φορά διαπιστώνεται στα παιδιά ότι η Survivin και το Cytochrome-c πιθανά επηρεάζουν την κλινική πορεία και προφίλ της νόσου. Η μείωση στη συγκέντρωσή τους ως απάντηση στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες καθιστά πιθανότατη τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της ΝΙΑ. Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου τους στο μικροπεριβάλλον της πάσχουσας άρθρωσης ανοίγει δρόμο για νέους θεραπευτικούς στόχους.5. Οι συγκεντρώσεις τόσο της Survivin όσο και του Cytochrome-c επηρεάζονται από τη θεραπευτική δράση του βιολογικού παράγοντα anti-TNF, με αποτέλεσμα τη μείωση τους.Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι η απόπτωση είναι ενεργή, σε μία προσπάθεια αντιρροπιστικής δράσης μεταξύ των αντιαποπτωτικών και αποπτωτικών μορίων, κατά την πορεία την ΝΙΑ συμμετέχοντας στην παθογένεια αυτής. Για πρώτη φορά διαπιστώνεται στα παιδιά ότι η Survivin και το Cytochrome-c πιθανά επηρεάζουν την κλινική πορεία και προφίλ της νόσου. Η μείωση στη συγκέντρωσή τους ως απάντηση στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες καθιστά πιθανότατη τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της ΝΙΑ. Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου τους στο μικροπεριβάλλον της πάσχουσας άρθρωσης ανοίγει δρόμο για νέους θεραπευτικούς στόχους. 5. Οι συγκεντρώσεις τόσο της Survivin όσο και του Cytochrome-c επηρεάζονται από τη θεραπευτική δράση του βιολογικού παράγοντα anti-TNF, με αποτέλεσμα τη μείωση τους.Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι η απόπτωση είναι ενεργή, σε μία προσπάθεια αντιρροπιστικής δράσης μεταξύ των αντιαποπτωτικών και αποπτωτικών μορίων, κατά την πορεία την ΝΙΑ συμμετέχοντας στην παθογένεια αυτής. Για πρώτη φορά διαπιστώνεται στα παιδιά ότι η Survivin και το Cytochrome-c πιθανά επηρεάζουν την κλινική πορεία και προφίλ της νόσου. Η μείωση στη συγκέντρωσή τους ως απάντηση στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες καθιστά πιθανότατη τη συμμετοχή τους στην παθογένεια της ΝΙΑ. Η καλύτερη κατανόηση του ρόλου τους στο μικροπεριβάλλον της πάσχουσας άρθρωσης ανοίγει δρόμο για νέους θεραπευτικούς στόχους.