Η χρήση των αναστολέων της de- ακετυλίωσης των ιστόνων στη δερματολογία

Abstract

Η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης καθώς επίσης και οι δυναμικέςαλλαγές που συντελούνται στο επίπεδο των πυρηνοσωμάτιων παίζουνπολύ σημαντικό ρόλο ως αναφορά τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασηςεπηρεάζοντας έτσι τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη κυτταρικήδιαφοροποίηση και την απόπτωση. Ένας από τους ποιο σημαντικούςμηχανισμούς που εμπλέκονται στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης είναιοι μετά-μεταγράφηκες αλλαγές των ιστονών μέσω της ακετυλίωσης των Ν-τελικών οπίσθιων τμημάτων τους. Η ακετυλίωση αυτή επιτυγχάνεται με τημεσολάβηση ενζύμων που διαθέτουν ακετύλιο-τρανσφεράσηδραστηριότητα (ΗΑΤ), ενώ η αποακετυλίωση επιτυγχάνεται μέσωαποακετυλικών ενζύμων είτε της οικογενείας των ΗDΑC είτε της οικογενείαςτων Sir2. Η μεταβολή των μηχανισμών τόσο της ακετυλίωσης όσο και τηςαποακετυλίωσης συχνά εμπλέκονται στη παθογένεια των νεοπλασιών.Οι αναστολείς της αποακετυλίωσης των ιστόνων αποτελούν μια νέα ομάδααντί-νεοπλαστικών φαρμάκων ικανών να μεταβάλουν τη σχέση μεταξύακετυλίωσης και αποακετυλίωσης. Η μεταβολή αυτή με τη σειρά της μπορείνα οδηγήσει στην ισχυροποίηση της δράσης των νεοπλαστικώνφαρμάκων, οδηγώντας, προηγουμένως ανθεκτικά κύτταρα, στηναπόπτωση.Το βαλπροϊκό οξύ, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως για τηθεραπεία της επιληψίας επιδεικνύοντας μια έντονη ανασταλτική δράσηέναντι των αποακετυλικών ενζύμων της οικογενείας των ΗDΑC.Η ταζαροτένη, αποτελεί ένα μέλος της νέας οικογένειας των ακετυλενικώνρετινοιδών φαρμάκων, και έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για τη θεραπείαδιάφορων υπερπλαστικών παθήσεων του δέρματος, όπως η ψωρίαση καιτων μη μελανωτικών νεοπλασμάτων του δέρματος. Η μοριακή της μορφήέχει σχεδιαστεί με τέτοιο τρόπο ώστε να είναι επιλεκτική ως προς τουςπυρηνικούς υποδοχείς RAR και πιο συγκεκριμένα RARβ και RARγ. Σκόπος της μελέτης αυτής είναι η κατανόηση των μηχανισμών τηςαντινεοπλασματικής δράσης του ακετυλενικού ρετινοϊδους, ταζαροτένηςκαι του αναστολέα της αποακετυλίωσης, βαλπροϊκου οξέος καθώς και ηδιερεύνηση της δυνατότητας ισχυροποίησης της αποτελεσματικότηταςτόσο της ταζαροτένης όσο και του ρετινοϊκου οξέος με τη ταυτόχρονηχορήγηση του βαλπροϊκου οξέος στην αντιμετώπιση μη μελανωτικώνκαρκίνων του δέρματος και συγκεκριμένα του βασικοκυτταρικούκαρκινώματος.Για το σκοπό αυτό αρχικά μελετήθηκε η διαφορική έκφραση τωνογκογονιδίων της οικογένειας p53 και πιο συγκεκριμένα των ισόφορμωνΤΑp73 και ΔΝ p73, του ογκογονιδίου p73 σε κυτταρικές καλλιέργειες C5Ν(Mouse immortalized keratinocytes cell line) και ΗaCaT (Humanimmortalized keratinocytes) κατόπιν ερεθισμού με ταζαροτένη). Οερεθισμός των παραπάνω κυτταρικών καλλιεργιών με ταζαροτένη οδήγησεστη μεταβολή της έκφρασης του ογκογονιδίου p73, προάγωντας την προ-αποπτωτική και αντι-αναπαραγωγική ισοφόρμα ΤΑp73, από τη μία, καικαταστέλωντας τη αντι-αποπτωτική και προ-αναπαραγωγική ισοφόρμα ΔΝp73, από την άλλη. Στη συνέχεια μέλετήθηκε η επίπτωση στο κυτταρικόκύκλο και στην απόπτωση της ταυτόχρονης χρήσης της ταζαροτένης καιτου βαλπροϊκού οξέος σε κυτταρικές καλλιέργειες κερατινικυττάρων ΗaCaT,δείχνοντας πώς η ταυτόχρονη χρήση των δύο αυτών παραγόντων ενισχύειτην αποπτωτική δράση της ταζαροτένης.Η ενίσχυση της αντινεοπλασματικής δράσης της ταζαροτένηςπαρατηρήθηκε και σε κλινικό επίπεδο με τη συγχορήγηση, τοπικά, γέληςταζαροτένης 0,1% και γέλης βαλπροϊκου οξέος 3% σε 8 ασθενείς μεβασικοκυτταρικά καρκινώματα.