Συστηματική φλεγμονή, αντίσταση στην ινσουλίνη και μεταβολικό σύνδρομο σε μέσης ηλικίας Έλληνες από την κοινόνητα: μια συγχρονική μελέτη

Abstract

INTRODUCTIONMetabolic syndrome is a constellation of interrelated metabolic risk factors as hyperglycaemia, hypertension , dyslipidemia and central obesity. Its presence undoubtedly predicts a considerable risk of developing Cardiovascular disease and/or Diabetes mellitus type 2. The most widely accepted of these definitions are due to criteria produced by WHO, NCEP-ATPIII and IDF. Although has been shown not to be identical among them. On the other hand the pathogenesis of the syndrome is complex and not fully elucidated. Of main importance stands the insulin resistance and central obesity, while the low grade inflammation has been shown by many in vitro and in vivo studies to exist in a variable degree. AIMThe aim of this thesis is the investigation of the role of low grade inflammation and insulin resistance in subjects with metabolic syndrome according the most widely accepted definitions of MS and to be related with the variable criteria of each definition against the subjects without MS.MATERIALS AND METHODIn a certain time (cross sectionally) a population of 204 subjects of Caucasian origin (92 females and 112 males, age 37-81 years) participated in our study. The subjects were recruited as they should had at least 1 of the following classical risk factors of a cardiovascular disease (dyslipidaemia, arterial hypertension, obesity, smoking, age, sex, family history of a cardiovascular event or/and diabetes mellitus). Suspicion and diagnosis of any acute disease, systematic inflammatory disease, collagen vascular disease, cancer, renal, heart or hepatic failure were defined as exclusion criteria. All the participants gave a written informed consent.A standardized interview conducted by trained personnel. Detailed information was collected on demographic, medical, family history, smoking habits and medications. As followed, anthropometric measurements were done by the same personnel. Height in (cm), weight in (kgr) and waist circumference in (cm) were measured. Body mass index (BMI) was calculated as weight (kgr)/height (cm²). Subjects were asked for overnight fasting before blood sampling. Then they underwent a 2 hour oral glucose tolerance test (OGTT) with 75 gr of glucose. At the same time fasting insulin as well as in two hours were measured with the Immune-Radio-Metric Assay (ΙRΜΑ). At the same time venous blood samples were taken and then the plasma concentrations of the inflammatory cytokines - CRP, IL-6, TNF-a, the adipocytokine – adiponectin and the adhesion molecules sVCAM-1, sICAM-1, sE Selectin were measured in parallel by the x-Map technology LUMINEX 200 (Luminex Corp., USA). Based on the different scientific statements subjects were classified in two subgroups (subjects with or without metabolic syndrome) by the use of three different definitions of the metabolic syndrome. According: a). Τhe criteria of the National Cholesterol Education Program (NCEP-ATP III), b). the criteria of the International Diabetes Federation (IDF) c). the criteria of the World Health Organization (WHO)d). subjects without MS.Insulin Resistance was estimated by (HOMA-IR) method. RESULTSIn this thesis as others have described subjects with metabolic syndrome independently of the 3 definitions that were used have insulin resistance in a degree based on the number of the criteria of MS that each one has. According our study is shown that subjects with MS A) Based on NCEP definition have higher levels of inflammatory cytokines CRP (p=0.007), Se-Selectin (p=0.02), s- ICAM 1 (p=0.003) and insulin resistance (p=0.0001) B) Based on IDF definition have higher levels of Se-Selectin (p=0.001), s- ICAM 1(p=0.01) and insulin resistance (p=0.0001) Γ) Based on WHO definition have higher levels of CRP (p=0.03), PAI-1 (p=0.05), adiponectin (p=0.02) and insulin resistance (p=0.0001) Δ) in comparison with those without MS.In order to investigate the role of insulin resistance HOMA-IR in relation with the inflammatory markers we divided the subjects of our study in those with positive insulin resistance >2.63 (n=102) and those without (n=102). Subjects with positive insulin resistance had statistically significant diference just for the adiponectin (p=0.002).Moreover after interellation of demographic parameters, cardiovascular risk factors and inflammatory cytokines with the metabolic syndrome in a univariate analysis was revealed that the age, PAI-1, s ICAM 1, adiponectin and insulin resistance seem to be related in a statistical significant degree to MS. Afterwards the multiple logistic regression analysis showed that insulin resistance (p<0.001) and s ICAM 1 (p<0.05) seem to be related independently with the MS.CONCLUSIONThe intercellular adhesion molecule s ICAM 1 possibly can be used as an easily measurable marker of diagnosis of MS.

Το μεταβολικό σύνδρομο αποτελεί τη συνάθροιση αλληλένδετων μεταβολικών παραγόντων κινδύνου , όπως η υπεργλυκαιμία, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και η κεντρική παχυσαρκία. Η παρουσία του αναμφισβήτητα συνδέεται με μακροχρόνιο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και /ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι πιο ευρέως αποδεκτοί ορισμοί είναι σύμφωνα με τα κριτήρια κατά WHO, κατά NCEP-ATPIII, και κατά IDF . Ωστόσο φαίνεται να μην είναι ταυτόσημοι μεταξύ τους. Από την άλλη η παθογένεση του συνδρόμου δεν έχει αποσαφηνιστεί με ακρίβεια. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η κοιλιακή παχυσαρκία φαίνεται να είναι οι κύριοι παθογενετικοί μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω από αυτό. Εντούτοις και η χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή έχει σε πολυάριθμες in vitro και in vivo μελέτες δειχτεί να υφίσταται σε άλλοτε άλλο βαθμό.ΣΚΟΠΟΣΝα αναδειχθεί ο ρόλος της χαμηλού βαθμού φλεγμονής και της αντίστασης στην ινσουλίνη σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, σύμφωνα με τους περισσότερο χρησιμοποιηθέντες ορισμούς για το ΜΣ και να συσχετιστεί με τα διαφορετικά συστατικά ενός έκαστου ορισμού, έναντι ατόμων χωρίς ΜΣ.ΑΤΟΜΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣΣε δεδομένη χρονική στιγμή (cross sectionally) εντάχθηκαν 204 άτομα καυκάσιας καταγωγής (92 γυναίκες και 112 άνδρες) , ηλικίας από 37-81 ετών. Τα άτομα έπρεπε να πληρούν τουλάχιστον 1 από τους κάτωθι κλασικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (δυσλιπιδαιμία ή υπό φαρμακευτική αγωγή έναντι αυτής , αρτηριακή υπέρταση ή υπό φαρμακευτική αγωγή έναντι αυτής, παχυσαρκία, κάπνισμα, ηλικία, φύλο, οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής πάθησης ή/και σακχαρώδη διαβήτη). Κριτήρια αποκλεισμού ήταν νεοπλασματικά νοσήματα, συστηματικά φλεγμονώδη νοσήματα , νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια.Κατεγράφησαν τα δημογραφικά στοιχεία, το ιατρικό και οικογενειακό τους ιστορικό. Στη συνέχεια έγιναν οι ανθρωπομετρικές μετρήσεις ύψους (cm) , βάρους (kgr) και περιφέρειας μέσης (cm). Υπολογίστηκε ο δείκτης μάζας σώματος: βάρος (Kgr)/ ύψος (cm²). Κατόπιν γραπτής συγκατάθεσης τους υπεβλήθησαν σε 2ωρη δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης (OGTT) με χορήγηση 75 γρ. γλυκόζης. Στον ίδιο χρόνο, με την ανοσοραδιομετρική μέθοδο IRMA (Immune-Radio-Metric assay) μετρήθηκε ινσουλίνη νηστείας και στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της γλυκόζης.Ταυτόχρονα ελήφθησαν δείγματα φλεβικού αίματος, με σκοπό να ακολουθήσει σε δεύτερο χρόνο η μέτρηση των κυτταροκινών. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών CRP, IL-6, TNF-α, της λιποκυτταροκίνης αδιπονεκτίνης και των ευδιάλυτων μορίων προσκόλλησης sVCAM-1, sICAM-1, sE Selectin μετρήθηκαν παράλληλα στον ορό όλων των ασθενών χρησιμοποιώντας την τεχνολογία xMAP Luminex 200.Από τον ανωτέρω αριθμό ατόμων διαχωρίστηκαν τα άτομα που πληρούν τα κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου σύμφωνα με τον ορισμό Α) (NCEP-ATP III), Β) (WHO) και Γ) (IDF) και Δ) σε εκείνα που δεν πληρούν τα ανωτέρω κριτήρια ορισμού του ΜΣ.Επιπλέον σε όλους εκτιμήθηκε ο βαθμός αντίστασης της ινσουλίνης με τη βοήθεια του δείκτη (HOMA-IR). Η επεξεργασία και η ανάλυση των δεδομένων έγιναν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου κοινωνικής επιστήμης (SPSS Inc, έκδοση 13.0 for Windows). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΣτην παρούσα μελέτη, όπως έχουν περιγράψει και άλλοι, σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο ανεξαρτήτως των 3 ορισμών που χρησιμοποιήθηκαν βρέθηκε αυξανόμενη αντίσταση στην ινσουλίνη, και μάλιστα αναλογικά με τον αριθμό των συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου που συγκέντρωνε κάθε άτομοΣύμφωνα με την ανάλυση παρατηρήθηκε ότι στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο: Α) βάσει του ορισμού κατά NCEP διαπιστώνονται υψηλότερες τιμές των φλεγμονωδών κυτταροκινών CRP (p=0.007), της Se-Selectin (p=0.02), του s- ICAM 1 (p=0.003) και της αντίστασης στην ινσουλίνη (p=0.0001) B) σύμφωνα με τον ορισμό κατά IDF έχουν υψηλότερες τιμές των φλεγμονωδών κυτταροκινών Se-Selectin (p=0.001), s- ICAM 1(p=0.01) και της αντίστασης στην ινσουλίνη (p=0.0001) Γ) σύμφωνα με τον ορισμό κατά WHO έχουν υψηλότερες τιμές των φλεγμονωδών κυτταροκινών CRP (p=0.03), PAI-1 (p=0.05), της αδιπονεκτίνης (p=0.02) και της αντίστασης στην ινσουλίνη (p=0.0001) Δ) σε σύγκριση με τα άτομα άνευ μεταβολικού συνδρόμου. Για να διερευνηθεί ο ρόλος της αντίστασης στην ινσουλίνη HOMA-IR σε σχέση με τους φλεγμονώδεις παράγοντες, διαχωρίσαμε τα άτομα της μελέτης μας σε δυο ομάδες , εκείνα με θετική αντίσταση στην ινσουλίνη >2.63 (n=102) και εκείνα άνευ (n=102). Τα άτομα με θετική αντίσταση στην ινσουλίνη είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά μόνο για την αδιπονεκτίνη (p=0.002). Κατόπιν συσχετίσεως δημογραφικών χαρακτηριστικών, καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου και φλεγμονωδών κυτταροκινών με το μεταβολικό σύνδρομο σε μονοπαραγοντική ανάλυση διαπιστώθηκε ότι –η ηλικία, ο PAI-1, o s ICAM 1, η αδιπονεκτίνη και η αντίσταση στην ινσουλίνη- φαίνεται να συσχετίζονται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το μεταβολικό σύνδρομο. Στη συνέχεια η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη (p<0.001) και ο s ICAM 1 (p<0.05) φαίνεται να συνδέονται ανεξαρτήτως με το μεταβολικό σύνδρομο.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΟ παράγοντας s ICAM 1 πιθανόν να μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένα εύκολα μετρήσιμος κλινικός δείκτης διάγνωσης του μεταβολικού συνδρόμου.