Συσχέτιση των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (EPCs, endothelial progenitor cells) και της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA, asymmetric dimethylarginine) με ανθρωπομετρικές και βιοχημικές παραμέτρους καρδιομεταβολικού κινδύνου σε άτομα με προδιαβήτη

Abstract

It has been suggested that impaired endothelial function is present even in early states of diabetes. Endothelial Progenitor Cells (EPCs) are bone marrow-derived cells, which take part in postnatal neovascularization and promote vascular homeostasis. EPCs have been considered as a potential biological marker of cardiovascular disease. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase is a novel marker of endothelial dysfunction and atherosclerosis in humans. The aim of this study was to investigate the potential associations of EPC levels and ADMA with several cardiovascular risk factors among patients with prediabetes.Fifty-nine participants with newly diagnosed prediabetes and 32 controls were enrolled. Medical history, anthropometric and biochemical parameters, including traditional cardiometabolic risk factors and high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), were obtained. Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was estimated. ADMA concentrations were determined by ELISA method. Flow cytometry identified and quantified EPCs (CD34+ KDR+ CD133+cells). Univariate and stepwise multivariate ordinal logistic regression analyses were performed using STATA 11.1 statistical software. The level of statistical significance was set at 0.05. A two-step statistical approach was followed: univariate and multivariate analysis. As appropriate, factors proven significant at the univariate analysis were tested in the multivariate model as independent variables. In multivariate analysis between the two groups ADMA (OR=2.459, 95%CI:1.522-3.974, p<0.0001), HOMA-IR (OR=1.296, 95%CI: 1.029-1.633, p=0.027) and hs-CRP levels (OR=1.171, 95%CI:1.011-1.356, p=0.035) were higher in prediabetes. Moreover, statistical analysis was performed for each group. After performing the multivariate analysis in the control group ADMA levels were significantly associated with: exercise (OR=0.247, 95%CI:0.061-0.996, p=0.049) and smoking (OR=10.522, 95%CI: 1.541-71.854, p=0.016). In prediabetes group ADMA levels were were significantly associated with: age (OR=1.048, 95%CI: 1.006-1.091, p=0.024), ΒΜΙ (OR=1.082, 95%CI: 1.006-1.162, p=0.033) and statins (OR=0.261, 95%CI: 0.081-0.840, p=0.024). Moreover, in control group EPC levels were significantly associated with: age (OR: 0.783, 95%CI:0.683-0.898, p<0.0001), exercise (OR: 65.577, 95%CI:6.080-707.264, p=0.001), smoking (OR:0.006 95%CI:0.0002-0.156, p=0.002) family history of diabetes mellitus (OR: 0.013, 95%CI:0.001-0.164, p=0.001), while in prediabetes group EPCs levels were associated with: ΒΜΙ (OR: 0.845, 95%CI: 0.780-0.916, p<0.0001) and statins (OR: 4.066, 95%CI:1.141-14.494, p=0.031). According to the findings of the present study higher levels of HOMA-IR, hs-CRP and ADMA were observed in prediabetes group in contrast to control group. Taking into account that reduced EPCs and increased ADMA levels are strongly associated with endothelial dysfunction and high cardiometabolic risk, an additional pathophysiological link could be proposed between obesity (negative effect) and statin intake (beneficial effect) with cardiovascular disease even in early stages of prediabetes.

Σύμφωνα με μελέτες έχει προταθεί πως διαταραγμένη ενδοθηλιακή λειτουργία παρατηρείται ήδη από τα πρώιμα στάδια του σακχαρώδη διαβήτη. Τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (EPCs) προέρχονται από τον μυελό των οστών, συμμετέχουν στη νεοαγγειογένεση και συμβάλλουν στην ομοιόσταση των αγγείων. Τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα θεωρούνται ως ένας δυνητικός δείκτης καρδιαγγειακής νόσου. Επιπρόσθετα, η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA), αποτελεί έναν ενδογενή αναστολέα της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου και έχει επίσης προταθεί ως ένας πιθανός νέος δείκτης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της αθηροσκλήρωσης. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση των πιθανών συσχετίσεων που εμφάνιζαν τα EPCs και η ADMA με ανθρωπομετρικές, βιοχημικές και λοιπές παραμέτρους καρδιομεταβολικού κινδύνου σε νεοδιαγνωσθέντα άτομα με προδιαβήτη. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 59 άτομα με νεοδιαγνωσθέντα προδιαβήτη (ομάδα προδιαβήτη) και 32 υγιείς-μάρτυρες (ομάδα ελέγχου). Σε κάθε συμμετέχοντα λήφθηκε υπόψιν το πλήρες ιατρικό ιστορικό και επιπρόσθετα προσδιορίσθηκαν ανθρωπομετρικά και βιοχημικά δεδομένα συμπεριλαμβανομένων διαφόρων παραγόντων καρδιομεταβολικού κινδύνου, καθώς επίσης της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και του δείκτη ινσουλινοαντίστασης (HOMA-IR). Η ADMA ανιχνεύθηκε και προσδιορίσθηκε ανοσολογικά με την ποσοτική μέθοδο της ανταγωνιστικής ELISA. Τα EPCs ταυτοποιήθηκαν και ποσοτικοποιήθηκαν με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής χρησιμοποιώντας τα μονοκλωνικά αντισώματα (CD34+ KDR+ CD133+). Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του στατιστικού προγράμματος STATA 11.1 statistical software. Το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο p<0.05. Μονομεταβλητές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για όλες τις παραμέτρους. Οι παράμετροι που αναδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές εντάχθηκαν στο πολυμεταβλητό μοντέλο ανάλυσης. Από την πολυπαραγοντική ανάλυση μεταξύ των δύο ομάδων διαπιστώθηκε πως η ομάδα του προδιαβήτη χαρακτηρίζεται από υψηλότερα επίπεδα ADMA (OR=2.459, 95%CI:1.522-3.974, p<0.0001), ινσουλινοαντίστασης εκτιμώμενα με τον δείκτη HOMA-IR (OR=1.296, 95%CI: 1.029-1.633, p=0.027) και hs-CRP (OR=1.171, 95%CI:1.011-1.356, p=0.035). Κατόπιν, πραγματοποιήθηκε επιμέρους στατιστική ανάλυση κατά ομάδες. Συγκεκριμένα, στην ομάδα ελέγχου μετά την πραγματοποίηση και της πολυμεταβλητής ανάλυσης διαπιστώθηκε στατιστικά ανεξάρτητη συσχέτιση των επιπέδων της ADMA με την άσκηση (OR=0.247, 95%CI:0.061-0.996, p=0.049) και το κάπνισμα (OR=10.522, 95%CI: 1.541-71.854, p=0.016). Αντίστοιχα, για την ομάδα του προδιαβήτη σημαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε μεταξύ των επιπέδων της ADMA με την ηλικία (OR=1.048, 95%CI: 1.006-1.091, p=0.024) το ΒΜΙ (OR=1.082, 95%CI: 1.006-1.162, p=0.033) και τη λήψη στατινών (OR=0.261, 95%CI: 0.081-0.840, p=0.024). Αναφορικά με τα επίπεδα των EPCs στην ομάδα ελέγχου στατιστική συσχέτιση παρατηρήθηκε με τις παραμέτρους: ηλικία (OR: 0.783, 95%CI:0.683-0.898, p<0.0001), άσκηση (OR: 65.577, 95%CI:6.080-707.264, p=0.001), το κάπνισμα (OR:0.006 95%CI:0.0002-0.156, p=0.002) και το θετικό οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη (OR: 0.013, 95%CI:0.001-0.164, p=0.001) ενώ στην ομάδα του προδιαβήτη με το ΒΜΙ (OR: 0.845, 95%CI: 0.780-0.916, p<0.0001) και τη λήψη στατινών (OR: 4.066, 95%CI:1.141-14.494, p=0.031). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης τα άτομα με προδιαβήτη συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου εμφάνιζαν σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό ινσουλινοαντίστασης και φλεγμονής (εκτιμώμενες με το δείκτη HOMA-IR και τα επίπεδα της hs-CRP, αντίστοιχα) καθώς και σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ADMA. Δεδομένου, ότι τα μειωμένα επίπεδα των EPCs και αντίστοιχα τα αυξημένα επίπεδα της ADMA συνδέονται με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τον υψηλό καρδιομεταβολικό κίνδυνο, καταδεικνύεται ένας πιθανός επιπρόσθετος παθοφυσιολογικός μηχανισμός σύνδεσης της παχυσαρκίας (αρνητική επίδραση) και των στατινών (ευεργετικής δράσης) στην καρδιαγγειακή νόσο ακόμη και από τα πρώιμα στάδια του προδιαβήτη.