Ο ρόλος της ακτιβίνης Α στην παθοφυσιολογία του πνεύμονα

Abstract

Η Ακτιβίνη-Α αποτελεί μέλος της υπέρ-οικογένειας του TGFβ και είναι μία πλειοτροπική πρωτεΐνη που έχει συσχετιστεί με προφλεγμονώδεις, αντιφλεγμονώδεις και δράσεις ιστικής επιδιόρθωσης. Ωστόσο, η πλειοψηφία των πειραματικών δεδομένων πάνω στα οποία στηρίζονται οι συσχετίσεις αυτές από πειράματα in vitro. Αυξημένα επίπεδα Ακτιβίνης-Α έχουν περιγραφεί σε πλήθος ανοσοφλεγμονωδών διαταραχών και αναπνευστικών νοσημάτων στον άνθρωπο αλλά και σε αντίστοιχα πειραματικά μοντέλα, ωστόσο ο ακριβής της ρόλος στην πνευμονική παθοφυσιολογία δεν έχει έως τώρα αποσαφηνιστεί.Το γενικό μέρος της διδακτορικής διατριβής συνοψίζει μηχανισμούς ρύθμισης της ανοσιακής απόκρισης αποκατάσταση της ομοιόστασης του οργανισμού που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της (1) φυσικής και (2) επίκτητης ανοσίας, (3) την ενεργοποίησης της διεργασίας ιστικής επιδιόρθωσης, (4) την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης και (5) του συμπληρώματος στα πλαίσια της αναπνευστικής παθολογίας. Πνευμονικές ασθένειες όπως η Οξεία Πνευμονική Βλάβη (ΟΠΒ) και το Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσπραγίας (ΣΟΑΔ) παρουσιάζονται ως χαρακτηριστικά παραδείγματα ασθενειών που προκαλούνται από την παρεκκλίνουσα ενεργοποίηση των μηχανισμών της φυσικής και επίκτητης ανοσιακής απόκρισης και της ιστικής επιδιόρθωσης.Το ειδικό μέρος της διδακτορικής διατριβής πραγματεύεται το ρόλο της Ακτιβίνης-Α στην παθοφυσιολογία του ΣΟΑΔ. Περιγράφει την χρήση ενός συστήματος μεταφοράς γονιδίων με αδενοϊούς και αποδεικνύει ότι η υπερέκφραση της Ακτιβίνης-Α στους αεραγωγούς μυών οδηγεί σε παρατεταμένη και βαριά παθολογία του πνεύμονα. Η παθολογία αυτή προσομοιάζει την πλειοψηφία των παθολογικών γνωρισμάτων που εντοπίζονται στις ασθένειες του πνεύμονα και ειδικά στο ΣΟΑΔ, ενώ αυξημένα επίπεδα Ακτιβίνης-Α εντοπίζονται στο υγρό βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (ΒΚΕ) ασθενών με ΣΟΑΔ. Επιπλέον, τεκμηριώνεται η αξία της Ακτιβίνης-Α ώς θεραπευτικός στόχος μετά από προφυλακτική και θεραπευτική εξουδετέρωση της σε δύο ανεξάρτητα πειραματικά μοντέλα (εξωγενούς και ενδογενούς παραγωγής Ακτιβίνης-Α).20Συμπερασματικά, στη παρούσα διατριβή επιβεβαιώνεται για πρώτη φορά in-vivo η παθογενετική συνέπεια της υπερέκφρασης της Ακτιβίνης-Α στον πνεύμονα, περιγράφονται νέες δυνητικά παθογονικές δράσεις της, συσχετίζεται για πρώτη φορά η δράση της με την παθοφυσιολογία του ΣΟΑΔ και τίθενται βάσεις για την θεραπευτική στόχευση της στην ΟΠΒ/ΣΟΑΔ και άλλες ανοσοφλεγμονώδεις διαταραχές