Ανάπτυξη μεθόδων βιοπληροφορικής για την ανάδειξη δικτυακών υπογραφών με σκοπό την κατανόηση μοριακών μηχανισμών και την διερεύνηση υποψήφιων φαρμάκων

Abstract

Systemic approaches are essential in the discovery of disease-specific genes, offering a different perspective and new tools on the analysis of several types of molecular relationships, such as gene co-expression or protein-protein interactions. However, due to lack of experimental information, this analysis is not fully applicable. The aim of this study is to reveal the multi-potent contribution of statistical network inference methods in highlighting significant genes and interactions. We have investigated the ability of statistical co-expression networks to highlight and prioritize genes for breast cancer subtypes and stages in terms of: 1) classification efficiency, 2) gene network pattern conservation, 3) indication of involved molecular mechanisms and 4) systems level momentum to drug repurposing pipelines. To enhance this methodology, two models were developed based on the random walks theory, where the one highlights disease-specific genes by examining the correlations of the molecular mechanisms and the other highlights mechanisms by examining the disease co-expression network. The results show that statistical network inference methods are advantageous in gene prioritization, are capable to contribute to meaningful network signature discovery, give insights regarding the disease-related mechanisms and boost drug discovery pipelines from a systems point of view. The developed models enriched the above results with new molecular mechanisms and insights.

Οι βιολογικές συστημικές προσεγγίσεις είναι ουσιαστικής σημασίας για την ανακάλυψη γονιδίων, που σχετίζονται με διαφορετικές ασθένειες, προσφέροντας μια διαφορετική προοπτική και νέα εργαλεία για την ανάλυση διαφόρων τύπων μοριακών σχέσεων, όπως η γονιδιακή συν-έκφραση ή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης πειραματικών πληροφοριών, η ανάλυση αυτή δεν εφαρμόζεται πλήρως. Ο σκοπός της μελέτης αυτής, είναι να αποκαλύψει την πολύ ισχυρή συμβολή στατιστικών μεθόδων κατασκευής γονιδιακών δικτύων συν-έκφρασης ή των μεθόδων επαγωγής δικτυακής συσχέτισης, όπως ονομάζονται, που βασίζονται στις DNA μικροσυστοιχίες για την ανάδειξη σημαντικών γονιδίων και γονιδιακών αλληλεπιδράσεων. Ερευνήθηκε η ικανότητα των μεθόδων αυτών στην ανάδειξη και ιεράρχηση γονιδίων για τους διαφορετικούς τύπους και στάδια του καρκίνου του μαστού μέσα από: 1) ένα σχήμα ταξινόμησης, όπου αξιολογήθηκε η απόδοσή τους 2) την εύρεση ισχυρών δικτυακών υπογραφών, από τις ισχυρές γονιδιακές ακμές που διατηρούνται σε πολλά σύνολα δεδομένων 3) τον εντοπισμό των εμπλεκόμενων μοριακών μηχανισμών και 4) το επίπεδο συνεισφοράς τους στον επαναπροσδιορισμό φαρμάκων. Για την ενίσχυση της μεθοδολογίας αυτής, αναπτύχθηκαν επιπλέον δύο μοντέλα, βασιζόμενα στη θεωρία τυχαίων περιπάτων με πληροφόρηση, όπου το ένα αναδεικνύει γονίδια της νόσου εξετάζοντας τις συσχετίσεις των μοριακών μηχανισμών και το άλλο αναδεικνύει μηχανισμούς εξετάζοντας το δίκτυο γονιδιακής συν-έκφρασης της νόσου, τα γονίδια στόχους των microRNAs που έχουν βρεθεί ότι σχετίζονται με τους τύπους του καρκίνου του μαστού και τα γονίδια στόχους των επαναπροσδιορισμένων φαρμάκων που βρέθηκαν από την ανάλυση κάθε τύπου του καρκίνου του μαστού. Τα αποτελέσματα που βρέθηκαν, έδειξαν πως οι μέθοδοι επαγωγής δικτυακής συσχέτισης είναι ικανές να ιεραρχήσουν σημαντικά γονιδία για τον καρκίνο του μαστού, να συμβάλλουν στην ουσιαστική ανακάλυψη δικτυακών υπογραφών, να δίνουν πληροφορίες σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς που σχετίζονται με τη νόσο και να ενισχύουν την ανακάλυψη επαναστοχευμένων φαρμάκων από μία συστημική οπτική. Τα μοντέλα που κατασκευάστηκαν ισχυροποίησαν και εμπλούτισαν τα παραπάνω αποτελέσματα με νέους μοριακούς μηχανισμούς.