Σχεδιασμός μορίων μέσω ηλεκτρονικών υπολογιστών: ανάπτυξη υπολογιστικών μεθόδων και αλγορίθμων, μοντελοποίηση και εικονικός έλεγχος της δραστικότητας / ιδιοτήτων νέων μοριακών δομών

Abstract

The objective of this PhD thesis work was the development of computational methods and algorithms for the design of novel molecular structures with improved characteristics (activity/properties). This PhD thesis aims to understand relationships between chemical structures and their activity/properties which must be taken into account while designing a novel compound. In this context, novel tools and methodologies for Computer Aided Molecular Design (CAMD) have been developed in order to minimize the time and cost required for the synthesis and biological testing of novel compounds. In the first part of the thesis (Chapters 1-3) the history of quantitative structure - activity/property relationships is presented together with the indices used as variables in the quantitative relationships. Moreover, the methodologies used for variable selection, modelling and virtual screening are also presented. In the second part specific modeling, prediction and virtual screening problems are analyzed. In every step all the relevant data were analyzed and evaluated in order to devise an appropriate computational approach. In particular we have developed and published quantitative structure - toxicity relationships (QSTR) for the toxicity to Tetrahymena Pyriformis and the bacteria Vibrio Fischeri (presented in Chapters 4-5), quantitative structure - property relationships (QSPR) for lower critical solution temperature (LCST) of polymer - solution systems (presented in Chapter 6) and quantitative structure - activity relationships (QSAR) and virtual screening techniques for the inhibition of carbonic anhydrase II and MCH (Melanin-concentrating Hormone) binding affinity (presented in Chapters 7-8). In every case the models were fully validated. Finally, the research interest is focused in organic synthesis (Chapter 9) and more specifically in the synthesis of novel heterocyclic compounds such as functionalized coumarins with significant antioxidant and anti-inflammatory activity.

Η Διδακτορική αυτή Διατριβή έχει ως βασικό αντικείμενο την ανάπτυξη νέων υπολογιστικών μεθόδων και αλγορίθμων με στόχο το σχεδιασμό νέων μοριακών δομών με βελτιωμένα χαρακτηριστικά (δραστικότητα/ιδιότητες). Η Διατριβή εστιάζει κυρίως στην κατανόηση της συσχέτισης μεταξύ των δομικών χαρακτηριστικών και της δραστικότητας/ιδιοτήτων που εμφανίζουν τα μόρια, πληροφορίες οι οποίες δε θα πρέπει να αγνοούνται κατά το στάδιο του σχεδιασμού των μορίων. Η ανάπτυξη νέων εργαλείων και μεθοδολογιών σχεδιασμού νέων δραστικών μορίων μέσω ηλεκτρονικών υπολογιστών (Computer Aided Molecular Design - CAMD), που θα ελαχιστοποιήσουν τον παράγοντα τύχη και τα χρονοβόρα και δαπανηρά πειράματα της σύνθεσης και του βιολογικού ελέγχου νέων ουσιών, αποτελεί τον ουσιαστικό στόχο της προσπάθειας αυτής. Στο πρώτο μέρος της διατριβής (Κεφάλαια 1-3) γίνεται μια βιβλιογραφική ανασκόπηση στην ιστορία της αναζήτησης ποσοτικών σχέσεων μεταξύ των δομικών χαρακτηριστικών και της δραστικότητας/ιδιοτήτων των μορίων, παρουσιάζονται οι βασικότεροι δείκτες που χρησιμοποιούνται ως μεταβλητές στις ποσοτικές αναλύσεις και επιπλέον παρουσιάζονται μεθοδολογίες επιλογής μεταβλητών, μοντελοποίησης και εικονικού βιολογικού ελέγχου. Στο δεύτερο μέρος παρουσιάζεται η αντιμετώπιση συγκεκριμένων προβλημάτων μοντελοποίησης, πρόβλεψης και εικονικού ελέγχου. Κατά την αναζήτηση της βέλτιστης μεθοδολογίας σε κάθε περίπτωση αναλύθηκαν και αξιολογήθηκαν όλα τα διαθέσιμα δεδομένα με στόχο την εύρεση της καταλληλότερης υπολογιστικής προσέγγισης για την επίλυση ενός συγκεκριμένου προβλήματος. Συγκεκριμένα αναπτύχθηκαν και δημοσιεύτηκαν ποσοτικές σχέσεις δομής - τοξικότητας (QSTR, Quantitative Structure Toxicity Relationships) για την τοξικότητα στο πρωτόζωο Tetrahymena Pyriformis και στο βακτήριο Vibrio Fischeri, που παρουσιάζονται στα Κεφάλαια 4-5, ποσοτικές σχέσεις δομής - ιδιοτήτων (QSPR, Quantitative Structure Property Relationships) για τη χαμηλή κρίσιμη θερμοκρασία συστήματος πολυμερούς - διαλύτη που παρουσιάζεται στο Κεφάλαιο 6 και ποσοτικές σχέσεις δομής-δραστικότητας (QSAR, Quantitative Structure Activity Relationships) και εικονικού βιολογικού ελέγχου για την αναστολή της καρβονικής ανυδράσης II και την ικανότητα πρόσδεσης στον υποδοχέα MCH (Melanin-concentrating Hormone) που παρουσιάζονται στα Κεφάλαια 7-8. Σε όλες τις περιπτώσεις παρουσιάστηκε η διαδικασία αξιολόγησης του μοντέλου που αναπτύχθηκε. Τέλος, στο Κεφάλαιο 9, το ερευνητικό ενδιαφέρον στρέφεται και προς την οργανική σύνθεση και πιο συγκεκριμένα στη σύνθεση νέων ετεροκυκλικών παραγώγων κουμαρινών με σημαντική αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση.