Μελέτη των νευρογνωσιακών/νευροψυχολογικών διαταραχών σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με λοίμωξη από το ιό της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου σε συνδυασμό με βιολογικές και απεικονιστικές παραμέτρους

Abstract

HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) continue to affect people living with HIV, even in the era of combined antiretroviral therapy (cART). Despite the remarkable advances in the treatment of HIV infection, which has now become a manageable chronic disease with life expectancy approaching that of the general population, the entry of the virus into the central nervous system during the early phase of infection has long-term consequences. The aim of this study was to investigate the prevalence of HAND in newly diagnosed individuals with HIV in Greece, its prospective course following cART initiation, and its association with biological and neuroimaging biomarkers. To diagnose HAND, the commonly accepted Frascati criteria were applied, based on an extensive neuropsychological assessment and the exclusion of other causes of cognitive impairment. In parallel, plasma biomarkers previously linked with HAND were measured, including general inflammatory markers, markers of macrophage activation, and a marker of neuroaxonal degeneration, neurofilament light chain. At both study visits, a comprehensive neuroimaging protocol was performed, including morphometry, diffusion imaging, and resting-state functional MRI.A total of 39 individuals (37 male) with HIV infection were enrolled, with a mean age of 37.7 (±10.7) years. At baseline, HAND was identified in 45.7% of participants, most commonly presenting as asymptomatic neurocognitive impairment. At the 18-month follow-up after cART initiation, this proportion decreased to 32.1% (p = 0.25), with significant improvements observed in processing speed, executive functions, and visuospatial abilities. Among plasma biomarkers, the most significant improvements were recorded in macrophage activation markers, which at follow-up also demonstrated negative correlations with cognitive performance. Specifically, MCP1 and MIP1b were inversely correlated with visuospatial abilities (p = 0.002 and 0.003, respectively); CD14 and CD163 with motor skills (p = 0.011 and 0.006, respectively); and MIP1b and CD163 with processing speed (p = 0.014 and 0.031, respectively). With regard to neuroimaging, our analyses revealed significant differences both between groups (with vs. without HAND) and between the two study visits (before and 18 months after cART initiation). Volumetric analysis of the entire cohort demonstrated a reduction in left putamen volume at 18 months, while the HAND group exhibited lower cortical thickness and increased gyrification in bilateral frontal regions. Diffusion imaging revealed significant longitudinal changes, mainly in two right hemisphere tracts—the superior longitudinal fasciculus and the inferior fronto-occipital fasciculus. These changes primarily involved water diffusivity indices rather than axonal integrity, suggesting reductions in edema and inflammation. Importantly, greater decreases in diffusivity in the superior longitudinal fasciculus were associated with greater improvements in attention and working memory, whereas decreases in the inferior fronto-occipital fasciculus were associated with gains in learning and memory. We further confirmed that cART can reverse the effects of HIV infection on brain functional networks, which are typically characterized by decreased frontal connectivity and increased posterior connectivity. Among participants with HAND, cART initiation was followed by enhanced connectivity in the dorsal attention network and increased coupling between the salience network and executive regions of the brain. At the same time, a reduction in coupling between the frontoparietal network and the default mode network was observed, reflecting restoration of functional segregation of central control networks, favoring improved cognitive performance. In summary, this doctoral thesis documents, in newly diagnosed individuals with HIV initiating cART, a consistent pattern of neurobiological “normalization” manifested as stability and/or improvement in selected cognitive domains, reductions in immune activation markers, and longitudinal neuroimaging changes consistent with decreased white matter inflammation, reorganization of functional connectivity with strengthening of attention and executive hubs, and more effective functional segregation of control networks. Overall, our findings underscore that early initiation of cART can support sustained cognitive health in people living with HIV by promoting both immunological and neurobiological recovery.

Η σχετιζόμενες με τον HIV νευρογνωσιακές διαταραχές (HIV-associated neurocognitive disorders – HAND) εξακολουθούν να προσβάλλουν τα άτομα που ζουν με τον HIV ακόμα και στην εποχή της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (combined antiretroviral treatment – cART). Παρά τα θεαματικά βήματα που έχουν λάβει χώρα στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης, ώστε αυτή πια να αποτελεί μια ελεγχόμενη χρόνια νόσο και τα άτομα που ζουν με αυτή να έχουν παρόμοιο προσδόκιμο επιβίωσης με το γενικό πληθυσμό, η είσοδος του ιού στο κεντρικό νευρικό σύστημα κατά την πρώιμη φάση της λοίμωξης έχει μακροπρόθεσμες επιπτώσεις. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η διερεύνηση του επιπολασμού της HAND σε νεοδιαγνωσμένα άτομα με HIV στην Ελλάδα, η προοπτική εξέλιξή της μετά την έναρξη cART, αλλά και η συσχέτισή της με βιολογικούς και νευροαπεικονιστικούς βιοδείκτες,Για τη διάγνωση της HAND χρησιμοποιήθηκαν τα κοινώς αποδεκτά κριτήρια Frascati, τα οποία στηρίζονται σε έναν εκτεταμένο νευροψυχολογικό έλεγχο και τον αποκλεισμό άλλων αιτίων γνωσιακής έκπτωσης. Παράλληλα, μετρήθηκαν στο πλάσμα βιοδείκτες που έχουν συσχετιστεί με την επίπτωση της HAND, όπως γενικοί δείκτες φλεγμονής και δείκτες ενεργοποίησης των μακροφάγων, καθώς και ένας δείκτης νευροαξονικής εκφύλισης, τα νευροϊνίδια ελαφράς αλύσου. Στις δύο επισκέψεις της μελέτης πραγματοποιήθηκε και ένα ολοκληρωμένο πρωτόκολλο νευροαπεικόνισης, με μορφομετρία, διάχυση και λειτουργική μαγνητική τομογραφία σε κατάσταση ηρεμίας. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 39 άτομα (37 άρρενες) με HIV λοίμωξη, με μέση ηλικία τα 37.7 (±10.7) έτη. Κατά τον αρχικό έλεγχο, HAND διαπιστώθηκε στο 45,7% των συμμετεχόντων και χαρακτηρίστηκε κυρίως από ασυμπτωματική νευρογνωσιακή έκπτωση. Στον επανέλεγχο στους 18 μήνες μετά την έναρξη cART το ποσοστό αυτό μειώθηκε στο 32.1% (p=0.25), με σημαντικές βελτιώσεις να καταγράφονται στους νοητικούς τομείς της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών, τις εκτελεστικές λειτουργίες και την οπτικοχωρική αντίληψη. Από τους βιοδείκτες πλάσματος, σημαντική βελτίωση παρουσίασαν κυρίως οι δείκτες ενεργοποίησης των μακροφάγων, οι οποίοι κατά τον επανέλεγχο εμφάνισαν και αρνητική συσχέτιση με την επίδοση στους νοητικούς τομείς, με σημαντικές συσχετίσεις να καταγράφονται ανάμεσα στους MCP1 και MIP1b με την οπτικοχωρική αντίληψη (p=0.002 και 0.003, αντίστοιχα), ανάμεσα στους CD14 και CD163 με τις κινητικές δεξιότητες (p=.0.011 και 0.006, αντίστοιχα) και ανάμεσα στους MIP1b και ο CD163 με την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών (p=0.014 και 0.031, αντίστοιχα). Αναφορικά με τη νευροαπεικόνιση, η ανάλυσή μας ανέδειξε σημαντικές διαφορές τόσο ανάμεσα στις ομάδες (με και χωρίς HAND) όσο και μεταξύ των δύο επισκέψεων της μελέτης (πριν και 18 μήνες μετά την έναρξη cART). Η ογκομετρική ανάλυση του εγκεφάλου στο σύνολο των συμμετεχόντων ανέδειξε μείωση του όγκου στο κέλυφος του αριστερού φακοειδούς πυρήνα στους 18 μήνες, ενώ η ομάδα με HAND είχε χαμηλότερο πάχος φλοιού και αυξημένη ελίκωση σε μετωπιαίες περιοχές αμφοτερόπλευρα. Στη μελέτη διάχυσης διαπιστώθηκαν σημαντικές προοπτικές μεταβολές, κυρίως σε δύο δεμάτια του δεξιού ημισφαιρίου, την άνω επιμήκη και την κάτω μετωποϊνιακή δεσμίδα, με τις διαφορές να αφορούν κυρίως στους δείκτες διαχυτικότητα του ύδατος παρά στην ακεραιότητα του νευράξονα, δείχνοντας προς μείωση του οιδήματος και της φλεγμονής. Δείξαμε ότι όσο μεγαλύτερη η μείωση των δεικτών διαχυτικότητας στην άνω επιμήκη δεσμίδα τόσο μεγαλύτερη η βελτίωση της επίδοσης στην προσοχή και εργαζόμενη μνήμη, ενώ η μεγαλύτερη μείωσή τους στην κάτω μετωποϊνιακή δεσμίδα συσχετίστηκε με βελτίωση της επίδοσης στον τομέα της μάθησης/μνήμης. Επιβεβαιώσαμε ότι η cART μπορεί να αντιστρέφει τις επιδράσεις της HIV λοίμωξης στα λειτουργικά δίκτυα του εγκεφάλου, που χαρακτηρίζονται από μείωση της συνδεσιμότητας στις μετωπιαίες περιοχές και αύξησή της στις οπίσθιες περιοχές του εγκεφάλου. Μεταξύ των συμμετεχόντων με HAND, η έναρξη cART ακολουθήθηκε από ενίσχυση της συνδεσιμότητας στο ραχιαίο δίκτυο προσοχής και ενίσχυση της σύζευξης μεταξύ του διακριτικού δικτύου και εκτελεστικών περιοχών του εγκεφάλου. Παράλληλα, παρατηρήθηκε μείωση της σύζευξης μεταξύ του μετωποβρεγματικού δικτύου και του δικτύου προεπιλεγμένης κατάστασης, η οποία αντιστοιχεί σε αποκατάσταση του λειτουργικού διαχωρισμού των κεντρικών δικτύων ελέγχου προς όφελος της νευρογνωσιακής λειτουργίας. Συνοψίζοντας, η παρούσα διδακτορική διατριβή τεκμηριώνει, σε νεοδιαγνωσθέντα άτομα με HIV που ξεκινούν cART, ένα συνεπές πρότυπο νευροβιολογικής «εξομάλυνσης» με αποτέλεσμα τη σταθερότητα ή/και βελτίωση σε επιλεγμένους γνωσιακούς τομείς, υποχώρηση των δεικτών ανοσολογικής ενεργοποίησης και προοπτικές μεταβολές νευροαπεικονιστικών δεικτών που συνάδουν με μείωση φλεγμονής της λευκής ουσίας, αναδιαμόρφωση της λειτουργικής συνδεσιμότητας με ενίσχυση κόμβων προσοχής/εκτελεστικών λειτουργιών και αποτελεσματικότερο λειτουργικό διαχωρισμό δικτύων ελέγχου. Συνολικά, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν ότι η έγκαιρη έναρξη της cART μπορεί να προασπίσει τη νευρογνωσιακή υγεία των ατόμων που ζουν με HIV, προάγοντας ταυτόχρονα την ανοσολογική και νευροβιολογική τους αποκατάσταση.