Επιδημιολογική μελέτη της επιβίωσης ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα: η σημασία κλινικών, θεραπευτικών και παθολογοανατομικών παραμέτρων

Abstract

This thesis encompassed three studies: an original cohort study, examining the survival of multiple myeloma (MM) patients, a meta-analysis and a systematic review of meta-analyses.The cohort study aimed to evaluate the potential prognostic role of cytogenetic events, as well as their combinations, in terms of overall survival in a large cohort of unselected MM patients (n=432). Multivariate Cox regression analysis was performed, adjusting for age, gender, CKD-EPI KDIGO classification, International Staging System, ECOG performance status, serum LDH, serum calcium, platelet count and blood hemoglobin. The presence of del(13q) (adjusted HR=1.71, 95%CI:1.18-2.47), t(4;14) (adjusted HR=2.00, 95%CI: 1.19-3.35) and del(17p) (adjusted HR=2.03, 95%CI: 1.22-3.37) was independently associated with poorer overall survival. The poor prognosis seemed more pronounced among patients harboring combinations of two adverse cytogenetic abnormalities. On the contrary, t(14;16), t(11;14) and add(1q21) were not associated with overall survival. The effect of bortezomib seemed rather minimal in the modification of the prognostic role mediated by del(17p). The cohort study concluded that del(13q), t(4;14) and del(17p) seem to represent independent poor prognostic factors for patients with MM. The meta-analysis aimed to examine the association between alcohol consumption and MM risk. Eligible publications were sought in PubMed up to December 31, 2013. Separate analyses were performed by study design, gender, alcoholic beverages and levels of consumption. 16 case-control studies (3,921 cases and 19,594 controls) and 10 cohort studies (3,167 incident cases in a total cohort of 2,557,649 subjects) were eligible. Ever consumption of alcohol was associated with reduced MM risk (pooled RR=0.88, 95%CI: 0.79-0.99) and especially consumption of wine correlated with reduced MM risk (pooled RR=0.77, 95%CI: 0.67-0.89 for ever drinkers). MM risk was not affected by beer or liquor intake. A protective association was observed among females (pooled RR=0.79, 95%CI: 0.69-0.89 for ever drinkers), whereas the association among males seemed null. The meta-analysis concluded that, contrary to most solid tumors, alcohol intake may confer protection in terms of MM risk among females, with wine being particularly beneficial. The systematic review of meta-analyses aimed to synthesize meta-analyses examining risk factors for MM, so as to provide a comprehensive, parsimonious summary of the current evidence. Eligible meta-analyses were sought in PubMed adopting a predefined algorithm, without any restriction of publication language; end-of-search date was October 10, 2014. Among the 22 ultimately included meta-analyses, nine examined occupational factors, four assessed aspects of lifestyle (smoking, alcohol, BMI), five evaluated the presence of other diseases, whereas four addressed genetic factors as potential risk factors of MM. A vast compendium of significant associations arose, including farming, occupation as a firefighter, occupation as a hairdresser, exposures to chemicals or pesticides, overweight and obesity, patterns of alcohol intake, pernicious anemia, ankylosing spondylitis, gene promoter methylation and polymorphisms. The systematic review of meta-analyses concluded that MM is a multifactorial disease, encompassing a wide variety of risk factors which span numerous life aspects. Further accumulation of evidence through meta-analyses is anticipated in this rapidly growing field of Epidemiology.

H παρούσα διδακτορική διατριβή περιέλαβε τρεις μελέτες. Μια προοπτική μελέτη, μια μετα-ανάλυση και μια συστηματική ανασκόπηση μετα-αναλύσεων. Η προοπτική μελέτη είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τον πιθανό προγνωστικό ρόλο κυτταρογενετικών αλλοιώσεων, καθώς επίσης και των συνδυασμών τους, επί της συνολικής επιβίωσης σε κοόρτη ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα (ΠΜ, n=432). Τελέστηκε πολυμεταβλητή παλινδρόμηση κατά Cox με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο την ταξινόμηση CKD-EPI KDIGO, το στάδιο κατά International Staging System, το ECOG performance status, τα επίπεδα LDH ορού, το ασβέστιο ορού, τον αριθμό αιμοπεταλίων του αίματος και τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης του αίματος. Η παρουσία της del(13q) (προσαρμοσμένο HR=1.71, 95%CI:1.18-2.47), της t(4;14) (προσαρμοσμένο HR=2.00, 95%CI: 1.19-3.35) και της del(17p) (προσαρμοσμένο HR=2.03, 95%CI: 1.22-3.37) συσχετίζονταν ανεξάρτητα με πτωχότερη συνολική επιβίωση. Η πτωχή πρόγνωση ήταν περισσότερο εκσεσημασμένη σε ασθενείς οι οποίοι έφεραν δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Απεναντίας, οι αλλοιώσεις t(14;16), t(11;14) και add(1q21) δεν συσχετίζονταν με τη συνολική επιβίωση. Η επίδραση του bortezomib ήταν σχετικά περιορισμένη στην τροποποίηση του προγνωστικού ρόλου της del(17p). Η προοπτική μελέτη συμπέρανε ότι οι διαταραχές del(13q), t(4;14) και del(17p) φαίνεται να αντιπροσωπεύουν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για τους ασθενείς με ΠΜ. Η μετα-ανάλυση είχε ως σκοπό να εξετάσει τη συσχέτιση ανάμεσα στην κατανάλωση αλκοόλ και τον κίνδυνο για ΠΜ. Οι επιλέξιμες μελέτες αναζητήθηκαν στο PubMed με καταληκτική ημερομηνία τις 31 Δεκεμβρίου 2013. Τελέστηκαν υποαναλύσεις ανά σχεδιασμό των μελετών, φύλο, τύπο των αλκοολούχων ποτών και επίπεδα κατανάλωσης. 16 μελέτες ασθενών-μαρτύρων (3,921 ασθενείς και 19,594 μάρτυρες) και 10 προοπτικές μελέτες (3,167 νέες περιπτώσεις σε συνολική κοόρτη 2,557,649 ατόμων) ήταν επιλέξιμες. Η ever κατανάλωση αλκοόλ συσχετιζόταν με ελαττωμένο κίνδυνο για ΠΜ (συνολικός RR=0.88, 95%CI: 0.79-0.99), όπως και ειδικά η ever κατανάλωση κρασιού (συνολικός RR=0.77, 95%CI: 0.67-0.89). Ο κίνδυνος για ΠΜ δεν επηρεαζόταν από την κατανάλωση μπίρας ή λικέρ. Διαπιστώθηκε προστατευτική συσχέτιση στις γυναίκες (συνολικός RR=0.79, 95%CI: 0.69-0.89 για την ever κατανάλωση), ενώ η συσχέτιση στους άνδρες φάνηκε ουδέτερη. Η μετα-ανάλυση συμπέρανε ότι, αντίθετα από τους περισσότερους συμπαγείς όγκους, η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να προσφέρει προστασία από το ΠΜ ειδικά στις γυναίκες, με το κρασί να είναι ιδιαιτέρως ευεργετικό. Η συστηματική ανασκόπηση των μετα-αναλύσεων είχε ως σκοπό να συνθέσει μετα-αναλύσεις οι οποίες εξετάζουν παράγοντες κινδύνου για ΠΜ. Οι επιλέξιμες μετα-αναλύσεις αναζητήθηκαν στο PubMed βάσει προκαθορισμένου αλγορίθμου, χωρίς περιορισμό ως προς τη γλώσσα δημοσίευσης. Η καταληκτική ημερομηνία για την αναζήτηση ήταν η 10η Οκτωβρίου 2014. Μεταξύ των 22 τελικά περιληφθεισών μετα-αναλύσεων, 9 εξέταζαν επαγγελματικούς παράγοντες, 4 εξέταζαν παράγοντες σχετιζόμενους με τον τρόπο ζωής (κάπνισμα, αλκοόλ, παχυσαρκία), 5 την παρουσία άλλων νοσημάτων, ενώ 4 αξιολογούσαν γενετικούς παράγοντες ως πιθανούς παράγοντες κινδύνου για το ΠΜ. Αναδύθηκε μεγάλη ποικιλία σημαντικών συσχετίσεων, οι οποίες περιλαμβάνουν το επάγγελμα του γεωργού, του πυροσβέστη, του κομμωτή, εκθέσεις σε χημικά ή φυτοφάρμακα, το υπέρβαρο και την παχυσαρκία, πρότυπα κατανάλωσης αλκοόλ, την κακοήθη αναιμία, την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, τη μεθυλίωση υποκινητών γονιδίων και γενετικούς πολυμορφισμούς. Η συστηματική ανασκόπηση των μετα-αναλύσεων συμπέρανε ότι το ΠΜ είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, η οποία απαρτιώνει ευρεία ποικιλία παραγόντων κινδύνου από διάφορους τομείς της ζωής. Η περαιτέρω συγκέντρωση στοιχείων μέσω πρωτογενών μελετών και μετα-αναλύσεων αναμένεται σε αυτόν τον ταχέως αναπτυσσόμενο επιστημονικό τομέα της Επιδημιολογίας.