Η χρήση των πολυεπίπεδων μοντέλων στατιστικής ανάλυσης στην ανίχνευση της νόσου Alzheimer και συναφών γνωσιακών διαταραχών

Abstract

With the gradual increase in the population longevity, chronic conditions have become more prevalent particularly in the elderly. Cognitive disorders like Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (MCI) being amongst the most common comorbidities in that age group. Cognitive disorders have a significant impact in the quality of life of patients, their families and their caregivers. In the absence of a disease-modifying drug treatment, early detection and management of key risk-factors remains a key strategy for health services. Primary Health Care (PHC) is the first point of entry of patients with the health care services plays a significant role in the early detection as well as in the management of comorbidities parallel to cognitive disorders. The aim of this doctoral thesis is to apply multilevel statistical models as well as machine learning methods towards the detection of cognitive disorders, modifiable risk-factors and comorbidities. MethodsThe current doctoral thesis made use of the data from the research project named “Thalis University of Crete: A multi-disciplinary network for the study of Alzheimer’s disease and related disorders”. The study took place in the district of Heraklion, Crete, Greece between March 2013 and December 2014 and took place in two phases. During the 1st phase of the study 3,140 participant were recruited from 14 selected PHC units located within the district. All participants completed a structured and pre-tested questionnaire which elicited information regarding basic socio-demographic characteristics, health-related habits, chronic illnesses and prescribed medication and finally the Mini Mental State Examination (MMSE) cognitive test. Participants who scored below 24 units in the MMSE as well as a selected matched sample of those with MMSE score > 24 were invited to participate in the 2nd phase of the study where a complete neuropsychologic and neuropsychiatric evaluation by a team of experts took place. For the diagnosis of dementia (all types) and mild cognitive impairment the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV) was used. A two-level multiple logistic regression model was used in order to investigate the impact of selected modifiable risk-factors in the presence of probable cognitive impairment (according to MMSE score). The impact of selected comorbidities on MMSE scores was investigated with the use of multiple regression analyses. Generalized Linear Model Lasso Regularization was used for feature selection in the MMSE items. Finally, two-layered artificial neural networks were used in order to classify patients as cognitively impaired (dementia or MCI) versus non-impaired. ResultsA total of 3140 participants were recruited in the first phase of the study (43.2% were males; with a mean age of 73.7±7.8 years). The average MMSE score for the total population was 26.0±3.8; 26.7±3.5 in male and 25.4±3.9 in female participants (p<0.0001). Low MMSE scores were detected in 20.2% of participants; 25.9% for females vs 12.8% for males; p<0.0001. Female gender (Odds ratio -OR- 2.72; 95% CI 2.31 to 3.47), age (OR=1.11; 95% CI 1.10 to 1.13), having received only primary or no formal education (OR=2.87; 95% CI 2.26 to 3.65), alcohol intake (OR=1.19; 95% CI 1.03 to 1.37), reporting one or more sleep complaints (OR 1.63; 95% CI 1.14 to 2.32), dyslipidemia (OR=0.80; 95% CI 0.65 to 0.98) and history of depression (OR=1.90; 95% CI 1.43 to 2.52) were associated with the presence of low MMSE scores. Among participants with low MMSE scores 344 (54.1%) underwent comprehensive neuropsychiatric evaluation and 185 (53.8%) were diagnosed with MCI 118 (34.3%) with dementia. Mental and behavioral disorders (F00-F99) and diseases of the nervous system (G00-G99) increased the odds of low MMSE scores in both genders. Generalized linear model lasso regularization indicated that 7/30 MMSE questions contributed the most to the classification of patients as impaired (dementia/MCI) vs. non-impaired with a combined accuracy of 82.0%. These MMSE items were questions 5, 13, 19, 20, 22, 23, and 26 of the Greek version of MMSE assessing orientation in time, repetition, calculation, registration, and visuo-constructive ability.ConclusionsResults of the present doctoral thesis indicated a relatively high prevalence of low MMSE scores amongst elderly PHC visitors and validated the associations with selected modifiable risk factors. Findings of this thesis have also identified the associations of certain chronic illness complexes (according to ICD-10) with low MMSE scores. Finally, machine learning algorithms have provided evidence that seven of the MMSE items could provide sufficient power to classify participants as cognitively impaired (dementia or MCI).

Με την αύξηση του προσδόκιμου ζωής τις τελευταίες δεκαετίες, αρκετά χρόνια νοσήματα και καταστάσεις παρατηρούνται ολοένα και πιο συχνά στους ηλικιωμένους. Οι νεύρο-γνωστικές διαταραχές όπως η νόσος Alzheimer και η ήπια νοητική διαταραχή βρίσκονται ανάμεσα στις πιο συχνά παρατηρούμενες συννοσηροτήτες σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Οι γνωστικές διαταραχές έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη ποιότητα ζωής τόσο των νοσούντων, όσο και των οικογενειών αλλά και των φροντιστών τους. Απουσία κάποιας φαρμακευτικής αγωγής η οποία να βοηθά στην ύφεση της νόσου, το βάρος των υπηρεσιών υγείας πέφτει στην αναγνώριση και τη διαχείριση των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου. Η Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας (ΠΦΥ) που αποτελεί το πρώτο σημείο επαφής του πληθυσμού με τις υπηρεσίες υγείας, καλείται να παίξει ένα σημαντικό ρόλο τόσο στην πρώιμη αναγνώριση της νόσου όσο και στη διαχείριση των συνοσηροτήτων. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η εφαρμογή των πολυεπίπεδων μοντέλων στατιστικής ανάλυσης αλλά και μηχανικής μάθησης στην αναγνώριση των γνωστικών διαταραχών, των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου αλλά και των συνοδών χρόνιων νοσημάτων.ΜεθοδολογίαΗ παρούσα διδακτορική διατριβή χρησιμοποίησε δεδομένα από το ερευνητικό πρόγραμμα «ΘΑΛΗΣ Πανεπιστήμιο Κρήτης: Διεπιστημονικό δίκτυο μελέτης της νόσου Alzheimer και συναφών διαταραχών». Η συγκεκριμένη μελέτη έλαβε χώρα μεταξύ Μαρτίου 2013 και Δεκεμβρίου 2014 στο νομό Ηρακλείου Κρήτης, είχε συγχρονικό χαρακτήρα και εκτελέστηκε σε δύο φάσεις. Στην 1η φάση στρατολογήθηκαν 3,140 επισκέπτες από 14 επιλεγμένες δομές ΠΦΥ εντός της διοικητικής περιφέρειας του νομού. Οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν ένα δοκιμασμένο και δομημένο ερωτηματολόγιο το οποίο συνέλεξε βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά, συνήθειες υγείας, χρόνια νοσήματα και φαρμακευτική αγωγή και περιλάμβανε τον διαγνωστικό έλεγχο Mini Mental State Examination (MMSE). Όσοι συμμετέχοντες βρέθηκαν με βαθμολογία στο διαγνωστικό έλεγχο MMSE < 24 καθώς και ένα επιλεγμένο δείγμα με βαθμολογία MMSE ≥ 24 κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη 2η φάση της μελέτης που ήταν μια πλήρης νευροψυχολογική και νευροψυχιατρική αξιολόγηση από μια ομάδα ειδικών. Για τη διάγνωση των καταστάσεων άνοιας και ήπιας νοητικής διαταραχής χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). H διερεύνηση των συσχετίσεων επιλεγμένων τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου και της ύπαρξης πιθανής γνωστικής διαταραχής (σύμφωνα με τη βαθμολογία του ελέγχου MMSE) πραγματοποιήθηκε με τη χρήση πολυεπίπεδου μοντέλου πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης. Οι συσχετίσεις μεταξύ κατηγοριών χρόνιων νοσημάτων και πιθανής γνωστικής διαταραχής διερευνήθηκαν με τη χρήση μοντέλων πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης. Εν συνεχεία με τη χρήση των γενικευμένων γραμμικών μοντέλων LASSO Regularization πραγματοποιήθηκε επιλογή των στατιστικά κυριότερων ερωτήσεων της κλίμακας MMSE οι οποίες ταξινομούν τους ασθενείς σε πάσχοντες από νεύρο-γνωστική διαταραχή (άνοια ή ήπια νοητική διαταραχή) και σε μη-πάσχοντες. Τέλος, έγινε χρήση μοντέλων τεχνητών νευρωνικών δικτύων σε δύο επίπεδα προκειμένου να υπολογιστεί η διαγνωστική ακρίβεια των ερωτήσεων της Κλίμακας MMSE όπως αυτές προέκυψαν από τη διαδικασία LASSO Regularization στην ορθή ταξινόμηση των συμμετεχόντων και υπολογίστηκε η θετική και αρνητική διαγνωστική αξία. ΑποτελέσματαΤρεις χιλιάδες εκατόν σαράντα άτομα συμμετείχαν στην 1η φάση της μελέτης (43.2% ήταν άντρες με μέση ηλικία 73.7±7.8 έτη). Η μέση βαθμολογία της Κλίμακας MMSE ήταν 26.0±3.8 στο σύνολο του πληθυσμού; 26.7±3.5 στους άντρες συμμετέχοντες και 25.4±3.9 στις γυναίκες (p<0.0001). Χαμηλές βαθμολογίες στη δοκιμασία MMSE ανιχνεύθηκαν στο 20.2% του συνόλου των συμμετεχόντων: 25.9% στις συμμετέχουσες γυναίκες και 12.8% στους συμμετέχοντες άντρες (p<0.0001). Ανάμεσα στους παράγοντες κινδύνου για χαμηλή βαθμολογία στη κλίμακα MMSE ήταν το γυναικείο φύλο (Odds Ratio – OR- 2.72; 95% Confidence Interval – CI- 2.31 έως 3.47), η ηλικία (OR 2.72; 95% CI 2.31 έως 3.47), η λήψη πρωτοβάθμιας ή καθόλου επίσημης εκπαίδευσης (OR=2.87; 95% CI 2.26 έως 3.65), η κατανάλωση αλκοόλ (OR=1.19; 95% CI 1.03 έως 1.37), η ύπαρξη ενός ή περισσοτέρων προβλημάτων ύπνου (OR 1.63; 95% CI 1.14 έως 2.32), η ύπαρξη υπερλιπιδαιμίας (OR=0.80; 95% CI 0.65 έως 0.98) και η ύπαρξη κατάθλιψης (OR=0.80; 95% CI 0.65 έως 0.98). Οι συμμετέχοντες που βρέθηκαν με χαμηλή βαθμολογία στο διαγνωστικό έλεγχο MMSE κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη 2η φάση της μελέτης και 344 (54.1%) συμμετείχαν. Εκατόν ογδόντα πέντε (53.8%) διαγνώσθηκαν με ήπια νοητική διαταραχή και 118 (34.3%) με άνοια (οποιαδήποτε τύπου). Η ύπαρξη ψυχολογικών και συμπεριφορικών διαταραχής (ICD 10: F00-F99) και νοσημάτων του νευρικού συστήματος (G00-G99) υπολογίστηκε ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για χαμηλή βαθμολογία στη δοκιμασία MMSE. Έπειτα από χρήση των γενικευμένων γραμμικών μοντέλων LASSO Regularization προέκυψε ότι επτά από τις 30 ερωτήσεις της δοκιμασίας MMSE συνεισφέρουν περισσότερο στην ταξινόμηση των ασθενών ως πάσχοντες από νεύρο-γνωστική διαταραχή. Οι ερωτήσεις αυτές ήταν οι ερωτήσεις 5, 13, 19, 20, 22, 23 και 26 στην Ελληνική εκδοχή της κλίμακας MMSE οι οποίες εξετάζουν τον προσανατολισμό στον χρόνο, την επανάληψη, τον υπολογισμό, την καταγραφή και την οπτικό-κατασκευαστική δυνατότητα. Οι παραπάνω ερωτήσεις με τη χρήση τεχνητών νευρωνικών δικτύων δύο επιπέδων υπολογίστηκε ότι έχουν 82.0% συνδυασμένη διαγνωστική ακρίβεια στην ανίχνευση νεύρο-γνωστικών διαταραχών.ΣυμπεράσματαΤα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής υπέδειξαν μια σχετικά υψηλή συχνότητα γνωστικών διαταραχών στους επισκέπτες 60 ετών και άνω των επιλεγμένων δομών ΠΦΥ και επιβεβαίωσαν τις συσχετίσεις με επιλεγμένους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου. Επιπλέον αναγνωρίστηκαν συγκεκριμένα συμπλέγματα χρόνιων νοσημάτων (κατά την ταξινόμηση ICD-10) τα οποία συσχετίστηκαν με την ύπαρξη χαμηλής βαθμολογίας στην δοκιμασία MMSE. Τέλος, τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής υπέδειξαν ότι επτά από της ερωτήσεις της βαθμολογίας MMSE παρείχαν ισχυρές ενδείξεις για την ύπαρξη άνοιας ή ήπιας νοητικής διαταραχής.