Συχνότητα των πολυμορφισμών Asp299Gly και Τhr399lle του υποδοχέα TLR4 σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο

Abstract

Objective: Except from traditional, several novel factors have been proposed either predisposing for or protecting from the onset of ischaemic heart disease (IHD) and diabetes mellitus type 2 (DM2). Two specific polymorphisms of toll-like receptor 4 (TLR4; Asp299Gly and Thr399Ile) have recently been identified either as candidate protector genes against DM2 and associated neuropathy or risk alleles for the manifestation of diabetic retinopathy. The impact of these alleles on the risk for ischaemic heart disease is controversial while their role in diabetes associated IHD has never been studied. Design and methods: In order to clarify the potential impact of TLR4 polymorphisms on diabetes-related IHD vulnerability, the distribution of the mutant TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile alleles in 286 DM2 patients and 413 non-DM2 controls with or without IHD, was examined. Results: Mutant alleles were predominantly detected in 79/413 non-diabetic individuals versus 15/286 DM2 patients (P<0.0001). The rates of positivity for mutant alleles were similar among diabetic patients with or without IHD (7/142 vs 8/144, P>0.1), whereas they proved different among non-diabetic individuals with or without IHD (39/145 vs 40/268, P=0.004). Following multivariate analysis, the difference between diabetic and non-diabetic subjects, with regard to TLR4 mutations alone, remained significant (P=0.04).Conclusions: Mutant TLR4 alleles confer protection against DM2. However, their presence does not seem to play any role, protective or aggravating, in the manifestation of IHD either in diabetic or in non-diabetic individuals.

Στόχος: Εκτός από τους παραδοσιακούς, αρκετοί νεότεροι παράγοντες έχουν προταθεί ως προδιαθεσικοί ή προστατευτικοί της εμφάνισης ισχαιμικής καρδιακής νόσου και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Ειδικότερα, δύο πολυμορφισμοί του υποδοχέα TLR4 (Asp299Gly και Thr399Ile) έχουν πρόσφατα αναγνωριστεί ως πιθανά προστατευτικοί έναντι του ΣΔ2 και της διαβητικής νευροπάθειας ή προδιαθεσικοί για την εκδήλωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Η συσχέτιση των αλληλόμορφων αυτών γονιδίων με τον κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικής καρδιακής νόσου είναι αμφιλεγόμενη, ενώ ο ρόλος τους στην εμφάνιση ισχαιμικής καρδιακής νόσου που συνδέεται με τον διαβήτη δεν έχει ποτέ μελετηθεί. Σχεδιασμός και μέθοδοι: Προκειμένου να διευκρινιστεί η πιθανή σχέση των πολυμορφισμών του TLR4 με τη σχετιζόμενη με τον ΣΔ2 ισχαιμική καρδιακή νόσο, εξετάσθηκε η κατανομή των μεταλλάξεων Asp299Gly και Thr399Ile, σε 286 διαβητικούς ασθενείς και 413 μη διαβητικούς μάρτυρες, με ή χωρίς ισχαιμική καρδιακή νόσο. Αποτελέσματα: Τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα γονίδια εντοπίστηκαν κυρίως σε μη-διαβητικά άτομα 79/413 έναντι 15/286 διαβητικών ασθενών (P<0.0001). Η συχνότητα ανίχνευσης για τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα γονίδια ήταν παρόμοια μεταξύ διαβητικών ασθενών με ή χωρίς ισχαιμική καρδιακή νόσο (7/142 έναντι 8/144, p>0.1), ενώ αποδείχθηκε διαφορετική μεταξύ των μη-διαβητικών ατόμων με ή χωρίς ισχαιμική καρδιακή νόσο (39/145 vs 40/268, P = 0,004). Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, η διαφορά μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών, όσον αφορά στις μεταλλάξεις του TLR4 μόνο, παρέμεινε σημαντική (P = 0,04). Συμπεράσματα: Οι πολυμορφισμοί του υποδοχέα TLR4, Asp299Gly και Thr399Ile, παρέχουν προστασία έναντι του ΣΔ2. Ωστόσο, η παρουσία τους δεν φαίνεται να παίζει κανένα ρόλο, προστατευτικό ή επιβαρυντικό, στην εκδήλωση της ισχαιμικής καρδιακής νόσου τόσο σε διαβητικά όσο και σε μη-διαβητικά άτομα.