Η επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών στη δράση της ινσουλίνης στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Abstract

Objective: Variation of plasma thyroid hormones’ levels influences insulin sensitivity and peripheral glucose disposal. High thyroxin dose administration to healthy humans induces insulin resistance, whereas moderate doses increase peripheral glucose disposal.Design: We investigated the effect of the administration of small doses of thyroxin to healthy humans and patients with type 2 diabetes on postprandial forearm muscle glucose uptake, insulin sensitivity indices, in vitro glucose uptake and GLUT4 recruitment in the plasma membrane of monocytes.Methods: A meal was given to 11 healthy euthyroid subjects and 11 euthyroid treatment naive type-2 diabetic patients before and after the administration of 50 μgr of thyroxin once daily, for two months. Similarly, a placebo was given to eleven, age, sex and BMI-matched euthyroid naive type-2 diabetic patients. Blood was drawn for 300 min from a forearm deep vein and the radial artery for measurements of glucose, insulin, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, apolipoprotein A, apolipoprotein B, Lp(α), glucose uptake and GLUT4 abundance in peripheral monocytes. Forearm blood flow (BF) was measured with strain-gauge plethysmography. Forearm Glucose-uptake, HOMA-IR, hepatic-insulin-sensitivity index and ISI-Index (0-120) were calculated. After the first meal-tolerance-test, treatment with 50μg of thyroxine or placebo once daily was initiated for a 2-month period. Then a second identical test was repeated.Results: TSH, glucose, insulin levels reduced significantly after treatment with thyroxin, in the diabetic patients. Peak-baseline BF and Glucose-uptake (AUC0-300 min) increased significantly (1.685±0.3 vs. 3.07±0.15 ml/min per 100cc tissue, p=0.0018) and (587±68 vs. 1015±131μmol per 100cc tissue, p=0.0051) respectively,in the diabetic patients after treatment with thyroxin. All insulin-sensitivity indices and lipid levels, improved post-treatment with thyroxin.Conclusion: Administration of small, subthyrotoxic doses of thyroxin to euthyroid diabetic patients, can further improve glucose disposal in forearm muscle, overall insulin sensitivity and lipid metabolism. This could be of therapeutic importance by reducing the burden of hyperglycemia and possibly the long term complications of diabetes.

Εισαγωγή: Οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη δράση της ινσουλίνης και το μεταβολισμό γλυκόζης και λιπιδίων. Έχει τεκμηριωθεί ότι ο υπερθυρεοειδισμός προκαλεί αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ, με αποτέλεσμα την αυξημένη ενδογενή παραγωγή γλυκόζης τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά. Από την άλλη μεριά, υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών στη δράση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς. Ο σκελετικός μυς θεωρείται ο πιο σημαντικός ιστός για τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης με τη δράση της ινσουλίνης. Σε αυτό τον ιστό, αν και η εξαρτώμενη από την ινσουλίνη σύνθεση γλυκογόνου βρίσκεται μειωμένη στον υπερθυρεοειδισμό, η αντίστοιχη πρόσληψη της γλυκόζης, μελετημένη in vivo με ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική clamp, ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης, καθετηριασμό του αντιβραχίου, και in vitro με επεξεργασία ολόκληρου μυός, έχει βρεθεί φυσιολογική, μειωμένη ή και αυξημένη.Μελέτες σε υγιείς ανθρώπους μετά από πρόκληση βραχύχρονης θυρεοτοξίκωσης έδειξαν αυξημένη οξείδωση γλυκόζης, αυξημένη λιπόλυση, αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης αλλά και πρόσληψη από την περιφέρεια, με συνέπεια αμετάβλητη ανοχή στη γλυκόζη συνολικά. Όσο αφορά ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τα δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία είναι ελάχιστα και αντικρουόμενα. Πρόκληση βραχύχρονου υπερθυρεοειδισμού σε διαβητικούς οδήγησε σε επιδείνωση όλων των μεταβολικών παραμέτρων, κυρίως λόγω της περαιτέρω αδυναμίας καταστολής της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από την ινσουλίνη, ενώ θεραπεία διαβητικών με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό με μικρές δόσεις θυροξίνης επί εξαμήνου βελτίωσε τη μεταβολική ρύθμιση.Σκοπός: Να διερευνηθεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ευθυρεοειδική βρογχοκήλη που υποβάλλονται σε δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη, κατά πόσο η χορήγηση μικρής δόσης θυροξίνης θα επηρεάσει: α) το μεταβολισμό γλυκόζης και λιπιδίων συνολικά, β) τη μεταφορά γλυκόζης και τα επίπεδα GLUT4 στα περιφερικά μονοκύτταρα, γ) την πρόσληψη γλυκόζης και την αιματική ροή στο σκελετικό μυ.Υλικό και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 11 άτομα με ευθυρεοειδική βρογχοκήλη και 11ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ευθυρεοειδική βρογχοκήλη (που δε ελάμβαναν θυρεοειδικές ορμόνες, α-ΜΕΑ, σαρτάνες, στατίνες, ασπιρίνη, β-ανταγωνιστές, ή αντιδιαβητική αγωγή, και δεν είχαν καρδιακή ανεπάρκεια, νεφροπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια), πριν και μετά τη λήψη 50μgr θυροξίνης, μια φορά ημερησίως για δύο μήνες. Επίσης μελετήθηκαν 11 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ευθυρεοειδική βρογχοκήλη, ίδιας ηλικίας, φύλου και ΒΜΙ πριν και μετά τη λήψη 50μgr εικονικού φαρμάκου, μια φορά ημερησίως για δύο μήνες.Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε δύο δοκιμασίες ανοχής στη γλυκόζη με χορήγηση μεικτού γεύματος, με μεσοδιάστημα 8 εβδομάδων. Μετά την πρώτη δοκιμασία οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με 50μg θυροξίνης ή εικονικού φαρμάκου μια φορά ημερησίως, για 2 μήνες. Σε κάθε δοκιμασία καθετηριάστηκε η κερκιδική αρτηρία και μία εν τω βάθει φλέβα του αντίπλευρου άνω άκρου, που αρδεύει τις εν τω βάθει μυϊκές μάζες του αντιβραχίου. Συλλέχθηκαν δείγματα αίματος από τις δύο θέσεις στους χρόνους -15', 0', 30, 60', 90', 120', 180', 240', 300' λεπτά, όπου 0' ήταν το χρονικό σημείο χορήγησης του γεύματος, για τη μέτρηση γλυκόζης, ινσουλίνης, ολικής χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης, της HDL-χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης Α (Apo A), Β (Apo B), Lp(α) και τριγλυκεριδίων. Επιπλέον ελήφθησαν βασικάδείγματα για τον προσδιορισμό των επιπέδων των GLUT4 και την πρόσληψη γλυκόζης με χρήση αναλόγου γλυκόζης6 - [ N- (7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl ) amino] - 6 - deoxyglucose (6-NBDG) στα μονοκύτταρα αίματος, με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής. Ταυτόχρονα, υπολογίστηκε η ροή αίματος στο σκελετικό μυ με τη μέθοδο της πληθυσμογραφίας, καθώς και ο μεταβολισμός γλυκόζης (Flux) ( [αρτηριοφλεβώδεις διαφορές γλυκόζης πλάσματος] χ [Ροή αίματος] ).Αποτελέσματα: Τα επίπεδα της TSH, της γλυκόζης και της ινσουλίνης μειώθηκαν σημαντικά μετά την αγωγή με θυροξίνη στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η αιματική ροή και η πρόσληψη γλυκόζης αυξήθηκαν σημαντικά στους διαβητικούς ασθενείς μετά τη λήψη θυροξίνης. Όλοι οι δείκτες ευαισθησίας στην ινσουλίνη και τα επίπεδα των λιπιδίων βελτιώθηκαν μετά την αγωγή με θυροξίνη.Συμπέρασμα: Η χορήγηση μικρών δόσεων θυροξίνης σε ευθυρεοειδικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, φαίνεται πως βελτιώνουν τη διάθεση γλυκόζης στο σκελετικό μυ, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και το μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό θα μπορούσε να έχει θεραπευτική σημασία μειώνοντας το φορτίο της υπεργλυκαιμίας και πιθανώς τις μακροχρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη.