Υποκλινικός υποθυρεοειδισμός και ορμόνες του λιπώδους ιστού

Abstract

Objective: Irisin, a newly discovered adipo-myokine, is implicated in the modulation of the adipose phenotype, increasing energy expenditure and ameliorating systemic metabolism. Omentin-1, a newly discovered adipocytokine mainly expressed in the visceral adipose tissue, is decreased in dysmetabolic states and may play an important role in the pathogenesis of coronary vascular disease, particularly, coronary atherosclerosis as an anti-inflammatory molecule. The aim of the present doctoral thesis was to investigate circulating novel adipocytokines: irisin (adipo-myokine) and omentin-1 in subclinical hypothyroidism (SH) and study their associations with cardiometabolic risk factors.Material and Methods: In a large case-control study, serum irisin, omentin-1, insulin resistance and lipid parameters, classic adipokines (adiponectin and leptin), inflammatory and hepatic biomarkers, and cardiovascular risk factors were determined in 120 consecutive patients with SH and 120 healthy controls matched on age (±5 years), gender and date of blood draw (± 1 month). Sixteen patients with SH received L-T4 treatment and, after six months, serum irisin, omentin-1 and other biomarkers were assessed. Serum irisin and omentin-1 were determined using ELISA kits (EK-067-29, Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA, USA and RD191100200R, BioVendor, Brno, Czech Republic, respectively).Results: SH cases exhibited significantly higher circulating irisin and lower omentin-1 than controls (p<0.001). In all participants, irisin was positively associated with TSH, anti-TG, HOMA-IR, C-peptide, lipid and inflammatory biomarkers, leptin and cardiovascular risk factors, including Framigham score and apolipoprotein B/apolipoprotein A-I. Irisin was negatively correlated with adiponectin, HDL-C and thyroid hormones. Circulating omentin-1 was negatively correlated with somatometric indices, TSH, anti-thyroid antibodies, metabolic and inflammatory biomarkers, leptin and cardiovascular risk factors, including Framigham score. On the contrary, omentin-1 was positively associated with adiponectin, thyroid hormones and HDL-C. Serum irisin and omentin-1 were independently associated with SH, above and beyond body mass index, thyroid autoimmunity, family history of thyroid disease and cardiometabolic risk factors (p=0.02 and p<0.001, respectively). TSH was an independent predictor of both circulating irisin (p=0.003) and omentin-1 (p<0.001). L-T4 therapy did not reverse considerably hyperirisinemia and hypoomentinemia in treated SH patients (p=0.09 and p=0.07, respectively).Conclusions: Irisin may represent an adipo-myokine counterbalancing a potential, gradual deterioration of lipid metabolism and insulin sensitivity in SH as well as reflecting a protective compensatory mechanism against oxidative muscle and thyroid cell stress. Omentin-1 like adiponectin may exhibit anti-inflammatory and anti-atherogenic properties. Omentin seems to be one of the ‘‘beneficial’’ adipocytokines and a potential biomarker of atherosclerosis risk in SH as well as a future therapeutic target. More mechanistic and prospective studies shedding light on the pathogenetic role of irisin and omentin-1 in SH are needed to confirm and extend these data.

Εισαγωγή: Η ιρισίνη αποτελεί μία σχετικά πρόσφατα ανακαλυφθείσα λιπομυοκίνη που εκφράζεται κυρίως στον μυϊκό και στον λιπώδη ιστό. Αναπτύσσει πολύτροπη ενδοκρινική δράση εμπλεκόμενη σε σημαντικές μεταβολικές οδούς που κατευθύνουν τον οργανισμό στην απόκτηση ενός πιο ισορροπημένου μεταβολικού φαινοτύπου. Η ομεντίνη-1 είναι επίσης μία πρόσφατα ανακαλυφθείσα λιποκίνη με ενδοκρινική δράση, που εκφράζεται κυρίως στον σπλαγχνικό λιπώδη ιστό. Παρατηρήθηκε ότι ελαττώνεται σε δυσμεταβολικές καταστάσεις διαδραματίζοντας ενδεχομένως σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αγγειακής αθηρωμάτωσης ως αντιφλεγμονώδης λιποκίνη.Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση των κυκλοφορούντων προαναφερόμενων νεότερων λιποκινών, της ιρισίνης (λιπομυοκίνη) και της ομεντίνης-1, στον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό και η μελέτη των πιθανών συσχετίσεών τους με γνωστούς παράγοντες καρδιομεταβολικού κινδύνου.Υλικό και μέθοδοι: Στο πλαίσιο μιας αναδρομικής συγκριτικής μελέτης τύπου ασθενών-μαρτύρων μελετήθηκαν 120 ασθενείς (48 άνδρες και 72 γυναίκες) με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό και 120 υγιείς μάρτυρες εξομοιωμένοι ως προς το φύλο, την ηλικία (± 5 χρόνια) και τον μήνα διάγνωσης (± 1 μήνας). Έγινε πλήρης καταγραφή των κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων των συμμετεχόντων και προσδιορίστηκαν με ανοσοενζυμικές τεχνικές οι κλασικές λιποκίνες λεπτίνη και αδιπονεκτίνη. Επίσης, προσδιορίστηκαν με ανοσοενζυμικές τεχνικές η κυκλοφορούσα ιρισίνη (ELISA, EK-067-29, Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, USA) και η κυκλοφορούσα ομεντίνη-1 (ELISA, RD191100200R, BioVendor, Brno, Τσεχία). Σε 16 ασθενείς χορηγήθηκε θεραπεία με L-T4 επί εξάμηνο και ακολούθησε κλινικοεργαστηριακή επανεκτίμησή τους. Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα IBM-SPSS®v.24.Αποτελέσματα: Οι ασθενείς εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις ιρισίνης και χαμηλότερες συγκεντρώσεις ομεντίνης -1 συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (p<0.001). Σε όλους τους συμμετέχοντες, η κυκλοφορούσα ιρισίνη συσχετίστηκε θετικά με τις παραμέτρους: TSH, anti-TG, HOMA-IR, C-πεπτίδιο, λιπιδαιμικούς και φλεγμονώδεις βιοδείκτες, λεπτίνη, καθώς και με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του δείκτη Framigham και του λόγου ApoΒ/ApoΑ-Ι. Η ιρισίνη συσχετίστηκε αρνητικά με την αδιπονεκτίνη, την HDL-C και τις θυρεοειδικές ορμόνες FT3 και FT4 (p<0.05). Η κυκλοφορούσα ομεντίνη-1 συσχετίστηκε αρνητικά με σωματομετρικούς δείκτες, την TSH, αντισώματα κατά του θυρεοειδή (anti-TG και anti-TPO), μεταβολικούς και φλεγμονώδεις βιοδείκτες, την λεπτίνη καθώς και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του δείκτη Framigham. Αντίθετα, η ομεντίνη-1 συσχετίστηκε θετικά με την αδιπονεκτίνη, τις θυρεοειδικές ορμόνες και την HDL-C (p<0.05). Τόσο η κυκλοφορούσα ιρισίνη όσο και η κυκλοφορούσα ομεντίνη-1 συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό μετά από αμοιβαίο έλεγχο για τους παράγοντες εξομοίωσης, το ΒΜΙ, τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα, το οικογενειακό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας και τους καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου (p = 0.02 και p <0.001 αντίστοιχα). Η TSH ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας των μεταβολών τόσο της κυκλοφορούσας ιρισίνης (p=0.003) όσο και της κυκλοφορούσας ομεντίνης-1 (p<0.001). Η θεραπεία με L-T4 μετέβαλε οριακά σημαντικά την υπεριρισιναιμία και την υπομεντιναιμία στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε (p=0.09 και p=0.06, αντίστοιχα).Συμπεράσματα: Η ιρισίνη ενδέχεται να αποτελεί μια λιπομυοκίνη που λειτουργεί αντιρροπιστικά σε δυσμεταβολικές καταστάσεις, όπως είναι οι δυσλιπιδαιμίες και η ινσουλινοαντίσταση αντισταθμίζοντας το υφιστάμενο οξειδωτικό stress των μυϊκών και των θυρεοειδικών κυττάρων. Η λιποκίνη ομεντίνη-1 ενδέχεται να λειτουργεί ως αντιφλεγμονώδης «ευεργετικός» βιολογικός παράγοντας αποτελώντας έναν πολλά υποσχόμενο βιοδείκτη εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου στους υποκλινικά υποθυρεοειδικούς ασθενείς. Απαιτούνται περισσότερες και μεγαλύτερες πειραματικές και προπτικές μελέτες προκειμένου να αποσαφηνιστεί πλήρως ο αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός της ιρισίνης και της ομεντίνης-1.