Δίκτυα θεραπειών για χρόνια νοσήματα και επίδραση της φαρμακογενωμικής: κλινική και μεθοδολογική προσέγγιση

Abstract

Chronic diseases require the administration of different treatments depending on the severity and the choice of the appropriate medication remains a challenge. The available randomized controlled trials typically compare only a limited number of treatments or they use placebo as a comparator and thus the use of novel statistical methods such as network meta-analysis may facilitate the selection of the most effective and safe treatment. Additionally, the variable response of patients to treatment with some factors leads to the need for identification of those genetic traits that may affect the response to treatment.The aim of this PhD thesis was to compare different therapies in Crohn's disease, asthma, and multiple sclerosis as well as the search for genetic markers that may influence the effect of these treatments. Per disease, a systematic literature search, extraction of the relevant data from the studies, assessment of the methodological quality of the studies and synthesis of the results using statistical methods were conducted. In moderate to severe Crohn's disease, a systematic search for randomized controlled trials comparing monoclonal antibodies against tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) or agents against integrin with placebo and synthesis of their results with the method of network meta-analysis were performed. In the present network meta-analysis of indirect comparisons of anti–TNF-α and anti-integrin agents, a nonsignificant difference was observed between the two drug classes with regards to either induction or maintenance of clinical response or remission. The relative efficacy and safety of various leukotriene receptor antagonists in the treatment of asthma had not been investigated. The meta-analysis showed that administration of LTRAs to adults and adolescents with asthma significantly reduced the risk for an exacerbation and this treatment effect was consistent across all types of LTRAs. The relative efficacy and safety profile of the treatments with marketing authorization for multiple sclerosis were examined using network meta-analysis. No treatment was found superior in all outcome measures of interest. Finally, a possible relationship between the genetic polymorphism FcgRIIIA-158 V/F in patients with Crohn's disease and response to treatment with infliximab was investigated. The synthesis of the results of three pharmacogenetic studies using the generalized odds ratio did not reveal any statistically significant association.In conclusion, the present findings of the synthesis of randomized controlled trials with novel statistical methods may assist therapeutic decisions in choosing the most appropriate treatment, always taking into account the specific characteristics of each patient.

Τα χρόνια νοσήματα απαιτούν τη χορήγηση διαφορετικών θεραπειών ανάλογα με τη βαρύτητα τους και η επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής αποτελεί πρόκληση. Οι διαθέσιμες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές συγκρίνουν συνήθως μόνο ένα περιορισμένο αριθμό θεραπειών μεταξύ τους ή χρησιμοποιούν εικονικό φάρμακο και έτσι η χρήση σύγχρονων στατιστικών μεθόδων όπως η μετα-ανάλυση δικτύων θεραπειών (network μετα-ανάλυση) δύναται να διευκολύνουν τον κλινικό ιατρό στην επιλογή της πιο αποτελεσματικής και ασφαλούς θεραπείας. Επιπροσθέτως, η ποικίλη απάντηση ασθενών στη θεραπεία με κάποιους παράγοντες οδηγεί στην ανάγκη εξεύρεσης εκείνων των γενετικών χαρακτηριστικών που μπορούν να επηρεάσουν την απάντηση στη θεραπεία. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η σύγκριση θεραπειών στη νόσο Crohn, το άσθμα, και την πολλαπλή σκλήρυνση, καθώς και η αναζήτηση γενετικών δεικτών που δύναται να επιδρούν στη δράση αυτών των θεραπειών. Ανά νόσο, πραγματοποιήθηκε συστηματική αναζήτηση της βιβλιογραφίας, εξαγωγή των σχετικών δεδομένων από τις μελέτες, αξιολόγηση της μεθοδολογικής ποιότητας των μελετών και σύνθεση των αποτελεσμάτων με στατιστικές μεθόδους. Στη νόσο Crohn μέτριας-σοβαρής βαρύτητας πραγματοποιήθηκε συστηματική αναζήτηση των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που συνέκριναν μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-alpha (TNF-a) ή παράγοντες έναντι των ιντεγκρινών με εικονικό φάρμακο και σύνθεση των αποτελεσμάτων τους με τη μέθοδο των δικτύων θεραπειών. Στη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των παραγόντων έναντι του TNF και των ιντεγκρινών για θεραπεία επαγωγής και διατήρησης σε ενηλίκους ασθενείς με νόσο Crohn δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών κατηγοριών ως προς είτε την επαγωγή είτε τη διατήρηση κλινικής ανταπόκρισης ή ύφεσης. Η σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των διαφόρων ανταγωνιστών του υποδοχέα των λευκοτριενίων στην αντιμετώπιση του άσθματος δεν είχαν διερευνηθεί. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χορήγηση ανταγωνιστών του υποδοχέα των λευκοτριενίων σε ενηλίκους και εφήβους με άσθμα σημαντικά μείωσε τον κίνδυνο παρόξυνσης και η θεραπευτική επίδραση αυτή ήταν σταθερή σε όλους τους τύπους αυτών. Η σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των θεραπειών που έλαβαν άδεια κυκλοφορίας για την αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης αξιολογήθηκαν στα πλαίσια μιας μετα-ανάλυσης δικτύου θεραπειών. Καμία από τις περιληφθείσες θεραπείες δε βρέθηκε ανώτερη σε όλα τα μέτρα έκβασης ενδιαφέροντος. Τέλος, διερευνήθηκε πιθανή σχέση του γενετικού πολυμορφισμού FcγRΙΙΙA-158 V/F με την ανταπόκριση ασθενών με νόσο Crohn στη θεραπεία με ινφλιξιμάμπη. Η σύνθεση των αποτελεσμάτων τριών φαρμακογενετικών μελετών με τη μέθοδο του γενικευμένου λόγου σχετικών πιθανοτήτων δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση.Συμπερασματικά, τα ευρήματα της διατριβής από τη σύνθεση των αποτελεσμάτων των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών με σύγχρονες στατιστικές μεθόδους μπορούν να υποβοηθήσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις για την επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας, λαμβάνοντας πάντα υπ’ όψιν τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς.