Synthetic studies on kinamycin antibiotics: Stereoselective synthesis of the highly oxygenated D-ring and construction of the ABD-ring system of kinamycins

Abstract

This thesis entails a strategy for the synthesis of the kinamycin family of antitumor antibiotics and its structural analogues, where a concise and stereoselective synthesis of the highly oxygenated D-ring as well as the construction of the ABD-ring system of kinamycins was achieved. Access to the highly oxygenated D-ring was provided from commercially available 3-methylcyclohexen-2-one, with key steps including a regioselective isomerization of a cis-epoxyalcohol, a regioselective reductive opening of a benzylidene ketal and a stereoselective α-hydroxy directed ketone reduction. Model studies indicated that the assembly of the ABD-ring system of kinamycins was feasible via a metal-catalyzed Ullmann coupling reaction strategy. Indeed, coupling of a highly oxygenated cyclohexenone D-ring with a bromonaphthaldehyde AB-ring fragment, gave access to a highly functionalized kinamycin ABD-ring intermediate that may provide access to kinamycin F and its structural analogs. Furthermore, the chemistry that was developed here may be amenable to asymmetric synthesis and provide access to optically active material.

Στη παρούσα διδακτορική διατριβή περιγράφεται η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας για τη σύνθεση των αντικαρκινικών αντιβιοτικών της οικογένειας των κιναμικινών καθώς και των δομικών αναλόγων τους. Ειδικότερα, επιτεύχθηκε η στερεοεκλεκτική σύνθεση του D- δακτυλίου καθώς και του ABD-τρικυκλικού συστήματος δακτυλίων των κιναμικινών. Πρόσβαση στον πολυοξυγονωμένο D-δακτύλιο επιτεύχθηκε σε δώδεκα βήματα από την εμπορικά διαθέσιμη 3-μεθυλο-2-κυκλοεξενόνη, με κομβικά σημεία της σύνθεσης την τοποεκλεκτική ισομερίωση μιας cis-εποξυαλκοόλης, την εκλεκτική αναγωγική διάνοιξη μιας ακετάλης και την στερεοεκλεκτική αναγωγή μιας α-υδροξυ κετόνης. Δοκιμαστικές αντιδράσεις με απλούστερα υποστρώματα υπέδειξαν πως η σύνθεση του ενδιάμεσου ABD-συστήματος δακτυλίων των κιναμικινών θα ήταν κατορθωτή διαμέσου μιας αντίδρασης σύζευξης τύπου Ullmann. Επιβεβαίωση της υπόθεσης αυτής επαληθεύτηκε με την αντίδραση σύζευξης μιας ιωδοενόνης (οξειδωμένος D-δακτύλιος) και μιας βρωμοναφθαλδεΰδης (AB-δικυκλικό σύστημα), σχηματίζοντας επιτυχώς το ενδιάμεσο ABD-τρικυκλικό σύστημα των κιναμικινών. Το τελευταίο αποτελεί κατάλληλο υπόστρωμα για την ολοκλήρωση του ABCD-τετρακυκλικού συστήματος της κιναμικίνης F και των αναλόγων της. Επιπροσθέτως, η παραπάνω μεθοδολογία μπορεί να είναι υπόλογη στην ασύμμετρη σύνθεση και να χρησιμοποιηθεί για την εναντιοεκλεκτική σύνθεση των κιναμικινών καθώς επίσης και αναλόγων τους.