Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε γυναίκες: ο ρόλος των ορμονών του φύλου

Abstract

INTRODUCTION: Cerebrovascular disease is the third cause of death following cardiovascular disease and cancer, as well as a significant cause of severe disability. The neurological severity and outcome after acute stroke is worse in women compared to male patients. Studies focusing on hormonal replacement therapy could not show a protective effect of exogenous estrogens in primary and secondary stroke prevention. There is limited data on the role of endogenous sex hormones in the severity and prognosis of acute stroke in postmenopausal women. Additionally, the clinical significance of common genetic polymorphisms of the estrogen receptor genes, considered to affect tissue sensitivity to estrogenic action, has not been clarified. The aim of the present study was to search for associations between circulating sex hormone levels and the severity, outcome and other parameters of acute stroke. Furthermore, the clinical significance of the gene polymorphism of the estrogen receptor alpha (ERα) PvuII in the severity and prognosis of acute stroke was evaluated. PATIENTS- METHODS: We studied 302 postmenopausal women hospitalized for an acute stroke in two tertiary hospitals of Athens during a time period of two years. Medical and family history, as well as classical risk factors for stroke, were recorded. All patients underwent neurological examination and the severity of neurological impairment on admission was assessed using the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). One month after the acute stroke, the degree of disability and handicap was assessed using the modified Rankin Scale (mRS). On the 2nd-3rd day after the episode, blood sampling for biochemical investigation and hormonal evaluation (17β-estradiol with a high sensitivity method, progesterone, DHEAS, Δ4-androstenedione, testosterone, SHBG, insulin and prolactin) was performed. ERα polymorphism at position c.454-397 T>C (PvuII) was genotyped. RESULTS: The mean age of the patients was 73.6±12.9 years and their body mass index 28.7±5.7 kg/m2. The prevalence of arterial hypertension was 77.7% and diabetes 25.1%, whereas 26.2% of the patients had previous history of cerebrovascular disease. The majority of stroke events were ischemic and intracerebral hemorrhage was evident in 41 patients. The mean NIHSS score, an index of neurological severity on admission, was 10.7±7.4. One month after the episode, 161 patients had an adverse outcome, in detail 136 patients had severe disability (mRS≥4) and 25 had died. The initial statistical analysis included only the androgen levels and it was shown that Δ4-androstenedione and DHEAS levels, systolic blood pressure, HDL concentration and the presence of atrial fibrillation and intracerebral hemorrhage were independent determinants of the neurological severity on admission, as expressed by the natural logarithm of the NIHSS (logNIHSS). After including estradiol levels in the analysis, it was found that estradiol was an independent determinant of logNIHSS, and the association of Δ4-androstenedione and DHEAS was attenuated. Regarding one-month disability, the independent factors in the initial multivariate model were patients’ age, NIHSS and intracerebral hemorrhage. After including estradiol in the analysis, the independent determinants of severe disability one month after stroke were estradiol, NIHSS and intracerebral hemorrhage. Concerning one-month mortality, the independent factors in the first analysis were Δ4-androstenedione and NIHSS and in the second analysis the independent factors were estradiol levels, NIHSS and the presence of arterial hypertension. The distribution of the ERα PvuII polymorphism was: CC 21% (N=59), TC 50% (N=142) and TT 29% (N=84). There was no significant difference in the neurological severity on admission nor the one-month handicap and mortality between the three genotype groups. The prevalence of intracerebral hemorrhage and of the classical stroke risk factors was similar in the three groups. We found a significant difference in the prevalence of venous thromboembolism (VTE) between the genotype groups; the prevalence of VTE was 5% in CC patients, 2.8% in CT and 0% in TT patients (p 0.05). Furthermore, we showed a significant positive relation of the C allele with increasing estradiol levels. CONCLUSIONS: In the studied population of postmenopausal acute stroke women, higher estradiol levels were independently associated with the neurological severity on admission and the one-month mortality and handicap. It is possible that circulating estradiol reflects the sum of endogenous androgens that are peripherally aromatized. Another hypothesis is that the acute stroke itself alters estradiol levels and, thus, the latter represent a surrogate of the underlying disease or, alternatively, a homeostatic mechanism counteracting the pathophysiologic process. In addition, it was shown that the ERα PvuII gene polymorphism was not related to the severity and the prognosis of acute stroke in this population of postmenopausal women. One cannot exclude the possibility that the long-term exposure and sensitivity to estrogen, reflected by the genetic polymorphism, may become less important many years after menopause, as in the case of the studied postmenopausal acute stroke women.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν την τρίτη αιτία θανάτου μετά την καρδιαγγειακή νόσο και τον καρκίνο, και μια σημαντική αιτία μόνιμης αναπηρίας. Οι γυναίκες παρουσιάζουν αυξημένη βαρύτητα και χειρότερη πρόγνωση μετά από ΑΕΕ συγκριτικά με τον ανδρικό πληθυσμό. Οι μελέτες θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης δεν μπόρεσαν να αποδείξουν μια προστατευτική δράση των εξωγενώς χορηγούμενων οιστρογόνων στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη από ΑΕΕ. Υπάρχουν ελάχιστα βιβλιογραφικά δεδομένα για το ρόλο των ενδογενών φυλετικών ορμονών στη βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επίσης, δεν έχει διευκρινιστεί η κλινική σημασία πολυμορφισμών των οιστρογονικών υποδοχέων, που θεωρείται ότι επηρεάζουν την ευαισθησία των ιστών στην οιστρογονική δράση. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθούν οι συσχετίσεις των κυκλοφορουσών φυλετικών ορμονών, οιστρογόνων και ανδρογόνων, με τη βαρύτητα, την πρόγνωση και κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους του ΑΕΕ σε πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Επιπλέον, μελετήθηκε η σημασία του πολυμορφισμού του γονιδίου του οιστρογονικού υποδοχέα άλφα (ERα) PvuII στη νευρολογική βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στον πληθυσμό αυτό. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Μελετήθηκαν 302 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οξύ ΑΕΕ που νοσηλεύτηκαν σε δύο τριτοβάθμια νοσοκομεία της περιοχής των Αθηνών σε χρονικό διάστημα δύο ετών. Σε όλες τις ασθενείς έγινε λήψη ατομικού και οικογενειακού αναμνηστικού, καταγραφή παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ και λεπτομερής κλινική εξέταση. Εκτιμήθηκε η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο με την κλίμακα National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, εκτιμήθηκε ο βαθμός αναπηρίας με την κλίμακα modified Rankin Scale (mRS). Τη 2η-3η ημέρα μετά το ΑΕΕ έγινε πρωινή αιμοληψία για βιοχημικό έλεγχο και προσδιορισμό των παρακάτω ορμονών: 17β-οιστραδιόλης (με υψηλής ευαισθησίας μέθοδο), προγεστερόνης, DHEAS, Δ4-ανδροστενδιόνης, τεστοστερόνης, SHBG, ινσουλίνης και προλακτίνης. Σε DNA από περιφερικά λεμφοκύτταρα μελετήθηκε ο πολυμορφισμός του ERα στη θέση c.454-397 T>C (PvuII). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 73.6±12.9 έτη και ο δείκτης μάζας σώματος 28.7±5.7 kg/m2. Η επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης ήταν 77.7% και του σακχαρώδους διαβήτη 25.1%, ενώ ιστορικό προηγούμενου ΑΕΕ είχε το 26.2% των ασθενών. Στην πλειοψηφία των γυναικών, το ΑΕΕ ήταν ισχαιμικής αιτιολογίας, ενώ σε 41 ασθενείς οφειλόταν σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η μέση τιμή για την κλίμακα NIHSS ως δείκτη νευρολογικής βαρύτητας κατά την είσοδο ήταν 10.7±7.4. Ένα μήνα μετά το επεισόδιο, 161 ασθενείς είχαν κακή έκβαση, είτε σημαντικού βαθμού αναπηρία οριζόμενη ως mRS≥4 (136 ασθενείς) ή είχαν πεθάνει (25 ασθενείς). Στην αρχική ανάλυση, που περιλάμβανε μόνο τα επίπεδα των ανδρογόνων, βρέθηκε ότι τα επίπεδα Δ4-ανδροστενδιόνης, DHEAS, συστολικής αρτηριακής πίεσης, οι συγκεντρώσεις HDL, καθώς και η παρουσία κολπικής μαρμαρυγής και ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας αποτελούσαν ανεξάρτητους δείκτες για τη νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο, όπως αυτή εκφράζεται από το φυσικό λογάριθμο της NIHSS (logNIHSS). Στο δεύτερο πολυπαραγοντικό μοντέλο, που συμπεριλήφθησαν τα επίπεδα οιστραδιόλης, βρέθηκε ότι αυτά αποτελούν σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα για το logNIHSS, ενώ δεν διατηρείται πλέον η ανεξάρτητη σχέση για τα επίπεδα Δ4-ανδροστενδιόνης και DHEAS. Όσον αφορά το βαθμό αναπηρίας ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, στην πρώτη ανάλυση οι ανεξάρτητοι παράγοντες ήταν η ηλικία των ασθενών, η νευρολογική βαρύτητα της βλάβης (NIHSS) και η παρουσία ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας. Στη δεύτερη ανάλυση, οπότε συμπεριλήφθησαν τα επίπεδα οιστραδιόλης, διαπιστώθηκε ότι αυτά αποτελούν σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα για το βαθμό αναπηρίας, μαζί με τη νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ και την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Στην ανάλυση για τη θνητότητα ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, βρέθηκε ότι τα επίπεδα Δ4-ανδροστενεδιόνης και η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες, ενώ στο δεύτερο μοντέλο προέκυψε ότι οι ανεξάρτητοι παράγοντες είναι τα επίπεδα οιστραδιόλης, η νευρολογική βαρύτητα της βλάβης και η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης. Η κατανομή των γονοτύπων για τον πολυμορφισμό του PvuII ήταν: CC 21% (Ν=59), TC 50% (Ν=142) και TT 29% (Ν=84). Η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο ήταν παρόμοια στις τρεις ομάδες ασθενών και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο βαθμό αναπηρίας και το ποσοστό θνητότητας ένα μήνα μετά το ΑΕE. Η επίπτωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας και των κλασικών παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ δε διέφερε μεταξύ των ομάδων. Βρέθηκε διαφορά στην επίπτωση της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (VTE) ανάμεσα στις τρεις ομάδες. Tο 5% των ασθενών με γονότυπο CC είχε ιστορικό VTE, σε αντίθεση με το 2.8% των ασθενών με γονότυπο CT και καμία ασθενή με γονότυπο ΤΤ (p 0.05). Επιπλέον, διαπιστώθηκε μια σημαντική συσχέτιση με τα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστραδιόλης, τα οποία βρέθηκαν αυξημένα ανάλογα με τη συχνότητα του αλληλίου C. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στο μελετηθέντα πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με ΑΕΕ, βρέθηκε μια σημαντική ανεξάρτητη σχέση των επιπέδων ενδογενών οιστρογόνων με τη βαρύτητα της νευρολογικής βλάβης στην είσοδο, τη θνητότητα και το βαθμό αναπηρίας ένα μήνα μετά το ΑΕΕ. Είναι πιθανό τα κυκλοφορούντα οιστρογόνα να αντανακλούν το σύνολο των ενδογενών ανδρογόνων, που αρωματοποιούνται περιφερικά, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο το ίδιο το ΑΕΕ, ως κατάσταση οξέως stress, να επηρεάζει τα επίπεδα των οιστρογόνων και, επομένως, τα οιστρογόνα να αποτελούν δείκτη της υποκείμενης βλάβης ή, ακόμη, μηχανισμό αντιρρόπησης της παθοφυσιολογικής διαδικασίας. Επιπρόσθετα, βρέθηκε ότι ο πολυμορφισμός του γονιδίου του ERα PvuII δε σχετίζεται με τη βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στο μελετηθέντα πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η μακροχρόνια έκθεση και ευαισθησία στα οιστρογόνα, όπως αντανακλάται από το γενετικό πολυμορφισμό, ενδεχομένως έχει λιγότερη σημασία για τη βαρύτητα και την πρόγνωση της νόσου πολλά χρόνια μετά την εμμηνόπαυση, όπως σε αυτές τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΑΕΕ.