Μελέτη των ορμονών του φύλου και των υποδοχέων τους σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με στεφανιαία νόσο

Abstract

Objectives: Long term estrogen action appears to be protective, while androgen may be detrimental for vascular health in women. The sensitivity to sex hormones is influenced by variants in estrogen and androgen receptor genes (ERα, ERβ, AR). The aim of this study was to investigate the role of the sex hormones and of common ERα, ERβ and AR gene polymorphisms in the severity of CAD in postmenopausal women. Methods: We studied 174 postmenopausal women undergoing coronary angiography (age 45-88 yrs). The severity of CAD was assessed by the number of arteries with >50% stenosis, as well as with the presence of angina and myocardial infarctions (MI). ERα polymorphisms PvuII, XbaI and ERβ polymorphisms AluΙ and RsaΙ were investigated. The length of (CAG)n repeats of the AR was genotyped. Reproductive parameters, predisposing risk factors for CAD were recorded; biochemical and hormonal parameters were measured. Results: 75 women had 0, 39 had one, 37 had two and 23 had three vessels with severe stenosis. The time since menopause was significantly longer in women with angina and MIs compared to those without (20.3±8.7 vs 15.8±8.7yrs, 22.6±8.6, vs 18.1±8.9yrs respectively, p<0.05), independently of chronological age. The age at menopause was significantly younger in women who had 2 compared to those with ?1 MI (p=0.04); the total duration of presence of menstruation was inversely related to the number of MIs (p=0.03). There was a significant association of the ERα PvuII and XbαI genotype with the severity of CAD (P=0.008, P=0.021) independently of cardiovascular risk factors. Carriers of ERβ ΑluΙ had lower adiposity and lipid parameters (p<0.04). Testosterone levels were positively and SHBG levels were negatively associated with cardiometabolic factors (p<0.04). The (CAG)n repeats of the AR ranged between 13-28. Angina, MIs, more severe CAD and antilipid drug therapy were more frequent in those carrying ?19 repeats compared to those with ?22 (p<0.04, Fisher’s exact). Cholesterol and LDL levels were negatively correlated with the (CAG)n (p=0.03). Mean SHBG levels were lower in women carrying shorter (CAG)n repeats (p=0.03). Conclusions: The severity and the clinical manifestations of CAD in postmenopausal women are inversely associated with the length of life time exposure to endogenous estrogen. Common ERα and ERβ polymorphisms which may affect tissue sensitivity to estrogen may influence the severity of CAD and/or various cardiometabolic risk factors. These findings are indicative of the protective effect of endogenous estrogen. Androgen may play an unfavorable role. Shorter polyglutamine stretch in the AR, indicative of a life-long increased androgen action, is associated with more severe CAD. These polymorphic gene variants may be taken into account in studies concerning hormonal activity in CAD and might in theory be useful early markers to predict predisposition to more severe cardiovascular disease in women.

Στόχος: Τα οιστρογόνα ενδεχομένως δρουν προστατευτικά ενώ τα ανδρογόνα επιβαρυντικά στο καρδιαγγειακό σύστημα στις γυναίκες. Πολυμορφισμοί των γονιδίων των οιστρογονικών υποδοχέων (ERα και ERβ) και του ανδρογονικού υποδοχέα (AR) ενδεχομένως επηρεάζουν την ευαισθησία των ιστών στα οιστρογόνα και στα ανδρογόνα. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσουμε τη σχέση ορμονικών παραμέτρων και πολυμορφισμών των γονιδίων του ERα, του ERβ και του AR με τη βαρύτητα της ΣΝ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μεθοδολογία: Μελετήσαμε 174 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία. Καταγράφηκε η βαρύτητα της ΣΝ (0, 1, 2, 3 στενωμένα αγγεία με >50% στένωση), το ιστορικό ΣΝ, το γυναικολογικό ιστορικό και ελέγχθηκαν ορμονικές και βιοχημικές παράμετροι. Μελετήθηκαν οι πολυμορφισμοί του ERα PvuII (c.454-397T>C) και XbaI (c.454-351A>G), του ERβ AluI (1730G>A) και RsaI (1082G>A) καθώς και οι πολυμορφισμοί του ΑR που προκύπτουν από το μήκος (CAG)n των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών (ΕΑ) του γονιδίου του AR. Αποτελέσματα: 75 γυναίκες είχαν 0, 39 είχαν 1, 37 είχαν 2 και 23 είχαν 3 αγγεία με σοβαρή στένωση στην αγγειογραφία. Η χρονική απόσταση από την εμμηνόπαυση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη και ανεξάρτητη της χρονολογικής ηλικίας στις γυναίκες με ιστορικό στηθάγχης ή ΟΕΜ (p<0.03). Η ηλικία της εμμηνόπαυσης ήταν σημαντικά μικρότερη στις γυναίκες με 2 ΟΕΜ συγκριτικά με εκείνες που είχαν 0 ή 1 ΟΕΜ (p=0.04). Το ιστορικό ΟΕΜ παρουσίαζε αρνητική ανεξάρτητη συσχέτιση με τη συνολική διάρκεια έκθεσης σε ενδογενή οιστρογόνα (p=0.03, ANOVA). Βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ERα γονοτύπων PvuII και Xba1 με τη βαρύτητα της ΣΝ (p=0.008, p=0.021 αντίστοιχα) ανεξάρτητη από γυναικολογικούς ή προδιαθεσικούς παράγοντες για ΣΝ. Δεν ανευρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου του ERβ AluI και RsaI με τη βαρύτητα της ΣΝ. Φορείς του AluI είχαν χαμηλότερα επίπεδα λιπιδίων και δείκτες παχυσαρκίας (p<0.03). Ο αριθμός των (CAG)n των ΕΑ του AR κυμαίνονταν μεταξύ 13-28. Το ιστορικό στηθάγχης, βαρύτερη ΣΝ και η χρήση υπολιπιδαιμικής αγωγής ήταν συχνότερα στις ασθενείς που έφεραν ?19 ΕΑ συγκριτικά με εκείνες που έφεραν ?22 ΕΑ (p=0.037, p=0.009, p=0.025, Fisher’s exact, ). Οι γυναίκες που έφεραν ?19 ΕΑ είχαν σε υψηλότερο ποσοστό 1 ή 2 ΟΕΜ (28.6 και 10.7%) συγκριτικά με εκείνες που έφεραν >19 ΕΑ (18.2 και 1.45% αντίστοιχα, p=0.019). Τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και LDL παρουσίαζαν αρνητική συσχέτιση με τον αριθμό (CAG)n ΕΑ (p<0.04). Τα μέσα επίπεδα της SHBG ήταν χαμηλότερα στις γυναίκες που έφεραν βραχύτερα αλλήλια (p=0.03). Συμπεράσματα: Στην ομάδα των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών που μελετήσαμε, η βαρύτητα της ΣΝ, σχετίζεται με μειωμένη έκθεση σε ενδογενή οιστρογόνα κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Συχνοί πολυμορφισμοί των οιστρογονικών υποδοχέων (ERα και ERβ) και του AR, οι οποίοι ενδεχομένως τροποποιούν δια βίου την ευαισθησία των ιστών στις ορμόνες του φύλου επηρεάζουν τη βαρύτητα της ΣΝ ή/και παράγοντες κινδύνου για ΣΝ και μπορεί ενδεχομένως να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί δείκτες για την εξέλιξη της ΣΝ.