Επίδραση εμμηνόπαυσης και ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης σε δείκτες αγγειακής λειτουργίας και φλεγμονής: ρόλος γενετικών πολυμορφισμών οιστρογονικών υποδοχέων

Abstract

Aim. To investigate the effects of menopausal transition and hormone replacement therapy (HRT) on subclini-cal atherosclerosis (vascular function and inflammation) indices in early menopausal women. Furthermore, we investigated the association of common genetic polymorphisms of estrogen receptors (ER) and subclinical atherosclerosis indices in menopausal women as well as the effects of HRT. Methods. 120 healthy early menopausal women (<3 years in menopause, <55 years old) were compared to 24 healthy age-matched premenopausal women. Menopausal women who presented clinically important vasomo-tor complaints (n=89) participated in the intervention study that included the use of HRT (transdermal 17β-estradiol 50 mcg daily plus progesterone 200 mg pos cyclically) for 3 months (40 received HRT, 44 did not receive HRT). Common carotid intima-media thickness (IMT) and flow-mediated dilation (FMD) (endothe-lium-dependent vasodilation) in the brachial artery were assessed using ultrasound. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), P-Selectin, sCD40L and C-reactive protein were used as vascular inflammation indices. Finally, genotype analysis of polymorphisms PvuII 454-397T>C and XbaI 454-351A>G of estrogen receptor α and AluI G1730A of estrogen receptor β was also performed. Results. Early menopausal women had lower FMD and increased levels of P-Selectin and sCD40L without significant differences in IMT compared to premenopausal women. The presence and severity of vasomotor symptoms (hot flushes) were important independent predictors of vascular function and inflammation indices. Menopausal women with clinically important hot flushes had lower FMD compared to premenopausal and menopausal women with no/mild symptoms. Menopausal women with hot flushes showed higher levels of P-Selectin and sCD40L compared to premenopausal or menopausal women with no symptoms. ER polymor-phisms did not show any correlation with vascular function and inflammation indices at baseline. In meno-pausal women, HRT resulted in a significant increase in FMD and decrease in ICAM-1, P-Selectin and sCD40L compared to women who did not receive HRT. ERα and β polymorphisms were associated with HRT-induced changes in endothelial function and inflammation indices. The presence of ERα XbaI GG and ERβ AluIGG genotypes were associated with smaller HRT-induced improvements in sCD40L and FMD respec-tively. Conclusions. Healthy early menopausal women showed a deterioration of endothelial function and inflamma-tion indices without a concomitant increase in cIMT (structural disease). The presence and severity of hot flushes were related to endothelial dysfunction and increased markers of inflammation and could be an impor-tant marker of increased cardiovascular risk in early menopausal women. Short-term administration of HRT was efficient in improving markers of subclinical atherosclerosis. Early menopausal women with clinically important hot flushes could be the group of women that may benefit the most from HRT in cardiovascular prognosis. The presence of specific genetic polymorphisms of ER α and β may be related to the efficacy of HRT in improving vascular function and inflammation indices.

Σκοπός Η διερεύνηση της επίδρασης της εμμηνόπαυσης και της ορμονικής θεραπείας (ΟΘ) σε δείκτες υποκλινικής αθηροσκλήρωσης (αγγειακή λειτουργία και φλεγμονή) σε γυναίκες πρόσφατης εμμηνόπαυσης. Παράλληλα διερευνήθηκε ο ρόλος γενετικών πολυμορφισμών των οιστρογονικών υποδοχέων στις παραπάνω επιδράσεις. Μέθοδοι 120 υγιείς γυναίκες πρόσφατης εμμηνόπαυσης (<3 έτη σε εμμηνόπαυση, <55 ετών) συγκρίθηκαν με 24 υγιείς προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ίδιας ηλικίας. Στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με κλινικά σημαντικά αγγειοκινητικά συμπτώματα (Ν=89) συνεστήθη η χορήγηση ΟΘ (διαδερμική 17β-οιστραδιόλη 50 mcg/ημέρα + κυκλική χορήγηση 200mg προγεστερόνης από το στόμα) για 3 μήνες (40 γυναίκες έλαβαν ΟΘ, 44 γυναίκες δεν έλαβαν ΟΘ). Η ενδοθηλιο-εξαρτώμενη (ροο-εξαρτώμενη) αγγειοδιαστολή (ΡΕΑ) της βραχιόνιας αρτηρίας και το πάχος έσω-μέσου χιτώνα κοινών καρωτίδων (ΠΕΜΧ) προσδιορίστηκαν με τη χρήση υπερήχων. Οι δείκτες αγγειακής φλεγμονής που μελετήθηκαν ήταν το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1, η Ρ-Σελεκτίνη, το sCD40L και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Τέλος, καθορίστηκαν οι γονότυποι των γενετικών πολυμορφισμών PvuII454-397T>C και XbaI454-351A>G του οιστρογονικού υποδοχέα α και AluIG1730A του οιστρογονικού υποδοχέα β. Αποτελέσματα Οι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, παρουσίαζαν μειωμένη ΡΕΑ και αύξηση των επιπέδων της Ρ-Σελεκτίνη και του sCD40L χωρίς διαφορά στο ΠΕΜΧ. Τα αγγειοκινητικά συμπτώματα (εξάψεις) αποτελούσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες των δεικτών αγγειακής λειτουργίας και φλεγμονής. Εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με κλινικά σημαντικά συμπτώματα παρουσίαζαν μειωμένη ΡΕΑ σε σχέση με προεμμηνοπαυσιακές και εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ήπια/καθόλου συμπτώματα. Επιπροσθέτως, η παρουσία αγγειοκινητικών συμπτωμάτων σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες σχετίζονταν με αυξημένα επίπεδα της Ρ-Σελεκτίνης και του sCD40L σε σχέση με προεμμηνοπαυσιακές ή εμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτώματα. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί των οιστρογονικών υποδοχέων δεν σχετίζονταν με τα επίπεδα δεικτών αγγειακής λειτουργίας και φλεγμονής στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η χορήγηση ΟΘ βελτίωσε την ΡΕΑ και μείωσε τα επίπεδα δεικτών αγγειακής φλεγμονής (διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1, Ρ-Σελεκτίνη και sCD40L). Οι επιδράσεις της ΟΘ εξαρτιόνταν από την παρουσία συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών των οιστρογονικών υποδοχέων καθώς γυναίκες ομοζυγώτες στα μη αγρίου τύπου αλλήλια των μελετώμενων πολυμορφισμών παρουσίαζαν μειωμένη απόκριση στην ΟΘ ως προς τη βελτίωση των επιπέδων του sCD40L και της ΡΕΑ. Συμπεράσματα Υγιείς γυναίκες πρόσφατης εμμηνόπαυσης παρουσιάζουν επιδείνωση δεικτών πρώιμων σταδίων αθηροσκλήρωσης. Η παρουσία και η βαρύτητα των εξάψεων σχετίζεται με επιδείνωση των δεικτών αγγειακής λειτουργίας και φλεγμονής και ενδεχομένως αποτελεί έναν δείκτη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου σε γυναίκες πρόσφατης εμμηνόπαυσης. Η βραχύχρονη χορήγηση διαδερμικής ΟΘ οδήγησε σε βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας και φλεγμονής. Οι γυναίκες πρόσφατης εμμηνόπαυσης με εξάψεις πιθανόν να αποτελούν την ομάδα εμμηνοπαυσιακών γυναικών που αναμένεται να αποκομίσουν τα μέγιστα καρδιαγγειακά οφέλη από τη χρήση ΟΘ. Η παρουσία συγκεκριμένων γονοτύπων των οιστρογονικών υποδοχέων σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της ΟΘ στη βελτίωση δεικτών αγγειακής λειτουργίας και φλεγμονής.