Μελέτη του συνεργικού ρόλου του IGF-I συστήματος και των οιστρογόνων στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου ασθενών με σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη με τη χρήση συνεστιακού σαρωτικού laser μικροσκοπίου

Abstract

The present study aimed at evaluating the modulation of IGF-IR and ER-β expression and their correlation during tumorigenesis of sporadic colorectal cancer, with particular interest in the insulin resistance syndrome. Using confocal laser scanning microscopy and a computerbased method for the assessment of the immunofluorescent staining, IGFIR and ER-β expressions were quantified in formalin-fixed, paraffinembedded biopsies, in a series of 100 individuals (54 men and 46 women, mean age 67.3 ± 9.4) with colorectal neoplasms, classified in early adenomas (n=25), advanced adenomas (n=44) and adenocarcinomas (n=31). All the individuals were evaluated for insulin resistance markers (hyperglycemia, dyslipidemia, central obesity and arterial hypertension) and 50 of them (26 men and 24 women, mean age 68.2 ± 9.0) were diagnosed with the insulin resistance syndrome. For the sequence: early adenoma - advanced adenoma - adenocarcinoma, a gradual increase in IGF-IR expression and a gradual decline in ER-β expression, were observed. The partial correlation coefficient between IGF-IR and ER-β expression, controlled for age, sex, insulin resistance, the type of the lesion and the location of the lesion was 0.295 (p=0.004, two-tailed significance). Analysis of variance demonstrated that the effect of the insulin resistance syndrome on IGF-IR and ER-β expression was significant (p=0.007 and p=0.018, respectively). The results suggest the combined effect of IGF-I and estrogens in colorectal cancer, with a distinctive role in individuals with the insulin resistance syndrome.

Στην παρούσα μελέτη, μέσω της χρησιμοποίησης μιας πρωτότυπης μεθόδου ποσοτικοποίησης του ανοσοφθορισμού και με τη βοήθεια συνεστιακού σαρωτικού Laser μικροσκοπίου, συγκρίθηκε η έκφραση των υποδοχέων IGF-ΙR (υποδοχέας ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα–Ι) και ERβ (οιστρογονικός υποδοχέας-β) στους επιθηλιακούς όγκους του παχέος εντέρου, πασχόντων και μη-πασχόντων από το μεταβολικό σύνδρομο (σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη). Η μελέτη αποσκοπούσε στη διερεύνηση του συνεργικού ρόλου του IGF συστήματος και των οιστρογόνων στην καρκινογένεση, ο οποίος θα μπορούσε να εξηγήσει την αυξημένη συχνότητα της νόσου στους πάσχοντες από το μεταβολικό σύνδρομο. Παράλληλα, θα μπορούσε να αποτελέσει το θεωρητικό υπόβαθρο για την εισαγωγή νέων στοχευμένων θεραπειών έναντι συγκεκριμένων μορίων-στόχων, στους ασθενείς αυτούς. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε υλικό ενδοσκοπικών βιοψιών αδενωματωδών πολυπόδων και αδενοκαρκινωμάτων του παχέος εντέρου, οι οποίες ελήφθησαν στην Ενδοσκοπική Μονάδα του Β΄Γαστρεντερολογικού Τμήματος του Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός». Από τον Οκτώβριο του 2002 μέχρι τον Οκτώβριο του 2004 ενδοσκοπήθηκαν 100 ασθενείς (54 άνδρες και 46 γυναίκες), οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στη μελέτη. Η μέση ηλικία ήταν 67,3 (±9,4) έτη. Στους 51 διαγνώστηκε το μεταβολικό σύνδρομο. Συνολικά διαγνώστηκαν 25 πρώιμα αδενώματα, 44 προχωρημένα αδενώματα και 31 αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου. Το υλικό των βιοψιών μελετήθηκε με τη χρήση συνεστιακού σαρωτικού Laser μικροσκοπίου (BioRad MRC- 600), στο Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής με τις διαδικασίες, οι οποίες αναλύονται στο κεφάλαιο της μεθοδολογίας. Από τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψαν τα ακόλουθα βασικά συμπεράσματα: (α) Για τη διαδοχική σειρά, πρώιμο αδένωμα - προχωρημένο αδένωμα - αδενοκαρκίνωμα, παρατηρείται μία προοδευτική αύξηση της έκφρασης του IGF-IR με παράλληλη προοδευτική ελάττωση της έκφρασης του ER-β, στις επιθηλιακές αυτές βλάβες. (β) Η έκφραση των δύο υποδοχέων σχετίζεται σημαντικά. Ο συντελεστής συσχέτισης για τους δύο υποδοχείς, μετά από έλεγχο για τους παράγοντες ηλικία, φύλο, διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου, είδος και εντόπιση της βλάβης, ήταν 0,295 (p=0,004). (γ) Η έκφραση των δύο υποδοχέων σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο. Η ανάλυση της μεταβλητότητας ανέδειξε ότι το αποτέλεσμα της διάγνωσης του μεταβολικού συνδρόμου επί των εκφράσεων των IGF-I και ER-β υποδοχέων, ήταν στατιστικά σημαντικό (p=0,007 και p=0,018, αντίστοιχα). Τα ανωτέρω αποτελέσματα υποστηρίζουν τη συνδυασμένη επίδραση του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα και των οιστρογόνων στον καρκίνο του παχέος εντέρου και τον ιδιαίτερο ρόλο που διαδραματίζουν στους πάσχοντες από το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη.