Σχεδιασμός και σύνθεση νέων τρικυκλικών παραγώγων του ινδολίου με μελατονινεργική δράση

Abstract

The Ph.D. thesis is concerned with the design and synthesis of the new melatoninergic amido-derivatives of 2-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)ethanamine, 2-methoxy-2-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)ethanamine (1-10) and 2-(2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinolin-2-yl)ethanamine. Furthermore, in order to explore a possible synergic melatoninergic effect of the lengths of the pharmacophoric side chains, a series of amido-analogs of 2-(2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinolin-2-yl)propanamine was prepared (11-20). Synergism in the biology of the new molecules was also investigated by the synthesis of the β-substituted 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indoles, 2-methoxy-6,7,8,9- tetrahydropyrido[1,2-a]indoles, and 2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinolines (21-31). Specifically, the new versatile synthetic methods developed in the context of this thesis for the preparation of the parent nuclei, 4.2.4, of the alkanamido-derivatives 1-10 are described in the fourth chapter. The new derivatives 1-10 were tested for their melatoninergic activity in the Xenopus laevis melanophore assay; the most potent analogs of this series is 8 (Χ=ΟCH3, R=C3H7) and 7 (Χ=ΟCH3, R=C2H5), which by promoting dispersion of the Xenopus melanocytes exhibit an agonistic potency comparable to that of the endogenous hormone melatonin. Next, the synthetic method developed for the preparation of the parent nuclei, 4.5.4 and 4.5.5, of the new amides 11-15 and 16-20, respectively, is described. All of these analogs are melatonin receptor antagonists; amide 14 was found to be 9-times more potent than the control compound luzindole. Moreover, two molecules of this series, 17 and 18, exhibit a noteworthy selectivity (4-fold) for the h-MT2 receptor. Last, the synthesis and biology of the new β-substituted 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indoles (21-26) and 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indoles 27 and 28, followed by the method of preparation of 2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinolines (29-31), is presented. The most significant finding in the case of two of the latter compounds is that analog 30 is 11-times more selective for the h-MT2 receptor than for the h-MT1; this figure increases to 14-fold for its congener, analog 31.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά στο σχεδιασμό και τη σύνθεση των νέων μελατονινεργικών αμιδο-παραγώγων της 2-(6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-a]ινδολ-10-υλ)αιθαναμίνης και της 2-μεθοξυ-2-(6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-a]ινδολ-10-υλ)αιθαναμίνης (1-10), καθώς και των αμιδίων της 2-(2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολιν-2-υλ)αιθαναμίνης και της 2-(2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολιν-2-υλ)προπαναμίνης (11-20). Επίσης, περιγράφονται οι συνθετικές μελέτες που διεξήχθησαν για την παρασκευή των β-υποκατεστημένων 6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-a]ινδολικών, 2-μεθοξυ-6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-α]ινδολικών, καθώς και των 2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολινικών αναλόγων (21-31). Συγκεκριμένα, στο τέταρτο κεφάλαιο παρατίθενται οι νέες, σύντομες και ικανοποιητικής απόδοσης συνθετικές μέθοδοι, οι οποίες αναπτύχθηκαν για την παρασκευή των μητρικών πυρήνων, των γενικών τύπων 4.2.4, των αλκαναμιδοπαραγώγων 1-10. Ακολουθεί εκτενής αναφορά επί της βιολογικής δράσης των νέων ενώσεων, οι οποίες μελετήθηκαν ως προς την ικανότητά τους να προκαλούν είτε διασπορά είτε συσσωμάτωση των μελανοφόρων κυττάρων του Xenopus laevis. Στη συνέχεια παρατίθενται τα συμπεράσματα από τις σχέσεις δομής-δράσης των ενώσεων των γενικών τύπων 1-10. Οι πλέον δραστικές μελατονινεργικές ενώσεις της σειράς αυτής είναι η 8 (Χ=ΟCH3, R=C3H7) και η 7 Χ=ΟCH3, R=C2H5), οι οποίες εμφανίζουν αξιοσημείωτη αγωνιστική δράση για τους υποδοχείς της μελατονίνης. Στη συνέχεια περιγράφεται η μέθοδος σύνθεσης των μητρικών πυρήνων, 4.5.4 και 4.5.5, των νέων αμιδίων της 2-(2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολιν-2-υλ)αιθαναμίνης (11-15) και της 2-(2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολιν-2-υλ)προπαναμίνης (16-20), αντίστοιχα. Όλα τα νέα ανάλογα αυτής της σειράς αποτελούν ανταγωνιστές της μελατονίνης. Το μελατονινεργικό ανάλογο 14 είναι 9 φορές πιο δραστικό απ’ ότι η ένωση αναφοράς luzindole. Επιπλέον, δύο από τα νέα αυτά μόρια, οι ενώσεις 17 και 18, παρουσιάζουν σημαντική εκλεκτικότητα (4 φορές) για τον h-ΜΤ2 υποδοχέα σε σχέση με τον h-ΜΤ1. Τέλος, παρατίθενται οι συνθετικές και φαρμακολογικές μελέτες επί των νέων β-υποκατεστημένων 6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-a]ινδολικών αναλόγων 21-26, των 2-μεθοξυ-6,7,8,9-τετραϋδροπυριδο[1,2-α]ινδολικών παραγώγων 27 και 28, καθώς και των 2,3,6,7-τετραϋδρο-1H,5H-πυριδο[3,2,1-ij]κινολινών 29-31. Αξιοσημείωτο γεγονός αποτελεί ό,τι οι ενώσεις 30 και 31 εμφανίζουν 11 και 14 φορές, αντιστοίχως, εκλεκτικότητα ως προς τον h-ΜΤ2 υποδοχέα.