Μελέτη των μεταβολών των κιρκαδιανών ρυθμών της θερμοκρασίας και της μελατονίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με σήψη και σηπτικό shock

Abstract

Background: Septic shock has been found to disrupt circadian rhythms. Moreover, timing of onset has been associated with different circadian profiles in experimental studies. Serum melatonin, its urine metabolite 6-Sulfatoxymelatonin (aMT6s), cortisol and core body temperature rhythms are considered as circadian biomarkers. Critically ill and septic shocked patients experience severe circadian deregulation.Material and Methods: In this prospective study, we enrolled 26 patients divided into two groups: Group A (N=15) included subjects who had septic shock at the time of ICU admission and Group B (N= 11) included patients who developed septic shock during ICU admission.Levels of aMT6s and cortisol were measured in urine samples every 4 hours over a 24-hour period. Two sets of samples were taken from Group A (entry/septic shock and exit) and three sets from Group B (entry, septic shock and exit). Core temperature was recorded every hour. Cosinor analysis of the data provided an evaluation of mesor (the mean value), amplitude (the difference between peak and mean values) and acrophase (the time of peak value) of circadian rhythms. Results: Temperature's circadian rhythm was maintained in both groups. In Group A, amplitude of aMT6s upon entry (septic shock) was reduced in relation with exit (437.2±309.2 vs 674.1±657.6 ng/4h, p<0.05). Peak time occurred earlier (10:00 p.m. vs 07:00 am, p<0.05) and correlated with higher APACHE II score and longer ICU stay. In Group B, aMT6s mean values were significantly increased during septic shock (2492.2± 1709.1ng/4h) compared to both entry (895.4±715.5 ng/4h) and exit (1308.6± 1214.4 ng/4h, p<0.05 for all comparisons). Amplitude of aMT6s was also elevated during septic shock (794.8±431.8 ng/4h) in relation with entry (293.1±275.9 ng/4h, p<0.05).Regarding cortisol rhythm in group A, during septic shock amplitude was increased compared to exit (13.3±31 ng/4h vs 8.7±21.2 ng/4h p<0.05) and correlated with reduced hospital length of stay. In Group B, cortisol mean values and amplitude during septic shock (10±5.3 and 3±1.8 ng/4h, respectively) were significantly reduced compared to both entry (30±57.9 and 12.3±27.3 ng/4h) and exit (14.4±20.7 and 6.6±8.7ng/4h, p<0.05 for all comparisons) and correlated with higher SOFA score and longer ICU and hospital stay. Conclusion: Septic shock induced inverse changes of aMT6s and cortisol circadian rhythm profiles both within and between different groups of patients, depending on timing of onset. Reduced rhythmicity was correlated with severity of disease and longer ICU stay.

Εισαγωγή: Η σήψη έχει φανεί πως διαταράσσει τους κιρκάδιους ρυθμούς. Μάλιστα, σε πολλές πειραματικές μελέτες ο χρόνος εγκατάστασης της σήψης έχει συσχετισθεί με διαφορετικά κιρκαδιανά πρότυπα διακύμανσης. Τα επίπεδα της μελατονίνης στο αίμα, της 6-σουλφατοξυμελατονίνης (aMT6s) και της κορτιζόλης στα ούρα, καθώς επίσης και η θερμοκρασία του σώματος αποτελούν βιοδείκτες κιρκαδιανής ρυθμικότητας. Οι βαρέως πάσχοντες ασθενείς της ΜΕΘ και οι πάσχοντες από σηπτική καταπληξία βιώνουν σοβαρή κιρκαδιανή απορύθμιση. Υλικό - Μέθοδος: Σε αυτή την προοπτική μελέτη παρατήρησης συμπεριλήφθηκαν 26 ασθενείς, που χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες: στην ομάδα A (N=15) περιλήφθηκαν άτομα με σηπτική καταπληξία τη στιγμή της εισαγωγής τους στην ΜΕΘ και στην ομάδα B (N= 11) άτομα που ανέπτυξαν σηπτικό shock κατά την διάρκεια νοσηλείας τους στην ΜΕΘ, όπου εισήχθηκαν για άλλο λόγο εκτός από σήψη.Τα επίπεδα της aMT6s και της κορτιζόλης προσδιορίσθηκαν σε δείγματα ούρων που λήφθηκαν σε μεσοδιαστήματα 4 ωρών, στη διάρκεια ενός 24-ώρου. Δύο σειρές δειγμάτων λήφθηκαν από τους ασθενείς της ομάδας A (κατά την είσοδο/σηπτικό shock και στην έξοδο) και τρεις σειρές δειγμάτων από την ομάδα B (στην είσοδο, κατά το σηπτικό shock και στην έξοδο). Η θερμοκρασία της ουροδόχου κύστης καταγράφονταν κάθε ώρα στα ίδια χρονικά διαστήματα που γινόταν η δειγματοληψία των ούρων. Με συνημιτονοειδή ανάλυση (Cosinor analysis) των δεδομένων προσδιορίσθηκαν ο mesor (μέση τιμή), η amplitude (διαφορά της μέσης και της μέγιστης τιμής) και η acrophase (χρόνος εμφάνισης της μέγιστης τιμής) των κιρκαδιανών ρυθμών όλων των μεταβλητών που μετρήθηκαν.Αποτελέσματα: Η κιρκαδιανή ρυθμικότητα της θερμοκρασίας διατηρήθηκε και στις δύο ομάδες ασθενών. Στην ομάδα A, η amplitude της aMT6s κατά την είσοδο (σηπτικό shock) ήταν ελαττωμένη σε σχέση με την έξοδο (437.2±309.2 αντί 674.1±657.6 ng/4h, p<0.05). Η μέγιστη τιμή επιτεύχθηκε νωρίτερα (10:00 μ.μ. αντί 07:00 π.μ, p<0.05) και σχετίσθηκε με υψηλότερο APACHE II score και μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας στην ΜΕΘ. Στην ομάδα Β, οι μέσες τιμές της aMT6s ήταν σημαντικά αυξημένες κατά την διάρκεια του σηπτικού shock (2492.2± 1709.1 ng/4h) σε σύγκριση τόσο με την είσοδο (895.4±715.5 ng/4h) όσο και με την έξοδο (1308.6± 1214.4 ng/4h, p<0.05 για όλες τις συγκρίσεις). Η amplitude της aMT6s ήταν επίσης αυξημένη κατά το σηπτικό shock (794.8±431.8 ng/4h) σε σχέση με την είσοδο (293.1±275.9 ng/4h, p<0.05).4Αναφορικά με την ρυθμικότητα της κορτιζόλης στην ομάδα A, η amplitude στο σηπτικό shock ήταν αυξημένη συγκριτικά με την έξοδο (13.3±31 ng/4h αντί 8.7±21.2 ng/4h p<0.05) και σχετίσθηκε με μειωμένη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Στην ομάδα B, η μέση τιμή της κορτιζόλης και η amplitude κατά το σηπτικό shock (10±5.3 και 3±1.8 ng/4h, αντίστοιχα) ήταν σημαντικά μειωμένη σε σχέση τόσο με την είσοδο (30±57.9 και 12.3±27.3 ng/4h) όσο και με την έξοδο (14.4±20.7 και 6.6±8.7 ng/4h, p<0.05 για όλες τις συγκρίσεις) και σχετίσθηκε με υψηλότερο SOFA score και μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας στην ΜΕΘ και στο νοσοκομείο. Συμπεράσματα: Η σηπτική καταπληξία προκαλεί αντίστροφες αλλαγές στην κιρκαδιανή διακύμανση της aMT6s και της κορτιζόλης σε διάφορες ομάδες ασθενών, ανάλογα με την ώρα έναρξης. Η μειωμένη ρυθμικότητα σχετίσθηκε με την βαρύτητα της νόσου και με παράταση της νοσηλεία στην ΜΕΘ.