Συσχέτιση του κιρκάδιου ρυθμού της αρτηριακής πίεσης με τις διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας, της λειτουργίας του αγγειακού ενδοθηλίου και της έκκρισης της μελατονίνης σε ασθενείς με προεκλαμψία

Abstract

The aim of this study was to correlate the disorders of the circadian rhythm of blood pressure with abnormalities in renal function, vascular endothelium, as well as serum melatonin levels before and after delivery in patients with preeclampsia. Subjects and methods A total of 91 women divided in four groups were enrolled in this perspective study. Group A consisted of patients with preeclampsia (n=31), group B of women with gestational hypertension without proteinuria (n=20) and group C included normotensive pregnant women (n=20). Healthy non-pregnant women of a reproductive age formed group D (n=20). From group A, 21 women were diagnosed with mild preeclampsia while the other 10 met at least one of the criteria of heavy preeclampsia. Renal function was assessed by 24h urine protein excretion, serum creatinine, urea, uric acid and cystatin C. Endothelial function was assessed by markers of endothelial activation (von Willebrand factor) and damage (soluble adhesive molecules sVCAM-1 and sICAM-2). Serum melatonin and its major urine metabolite 6-sulfatoxymelatonine (6-SMT) levels were also evaluated in daytime and nighttime measurements. Subjects from group A and group B before the initiation of antihypertensive therapy underwent 24h blood pressure monitoring. Moreover, in all women from both groups A and B, 24h urine samples were collected and blood samples were obtained at 10:00 a.m. and at 00:00 of the same day. In women from group A, all sample collections mentioned above and blood pressure monitoring were repeated 2 months postpartum. Ιn women from group C and group D the 24h urine collection as well as the collection of morning and nocturnal blood and urine samples was performed only once at their recruitment in the study. Results Women with preeclampsia had significantly higher body mass index (BMI), serum cystatin C and endothelial damage markers (vWf and sVCAM-1) compared to women from the other groups in our study. On the contrary, nocturnal serum melatonin concentrations and morning urine 6-SMT concentrations were significantly lower in the group of preeclampsia. Elimination of the circadian rhythm of blood pressure was defined as a decrease of the mean arterial pressure (MAP) during the night by less than 10% compared to the MAP during the day (6:00 a.m. to 9:00 p.m.). According to that definition, 21 out of 31 women with preeclampsia (68%), 8 out of 20 with gestational hypertension (40%) and 2 out of 20 normotensive pregnant women (10%) were considered as non-dippers. In group A (women with preeclampsia), non-dippers had significantly higher BMI and significantly elevated serum cystatin C, sVCAM-1 and vWf compared to dippers. Serum uric acid levels and 24h urine protein excretion were elevated in non-dippers but the differences were not statistically significant. In addition, serum nocturnal melatonin and morning urine 6-SMT levels were significantly reduced in non-dippers with preeclampsia. Two months postpartum, 11 women out of 21 non-dippers (52%) with preeclampsia continued to be non-dippers while the other 10 restored blood pressure circadian rhythm. In these new subgroup of dippers and non-dippers, it was demonstrated that non-dippers had higher proteinuria and serum cystatin C levels compared to dippers, while endothelial damage markers (vWf, sVCAM-1 and sICAM-1) were decreased in non-dippers. Serum nocturnal melatonin and morning urine 6-SMT concentrations were still higher in non-dippers compared to dippers, while nocturnal melatonin secretion was normalized in dippers.

Στόχος της παρούσης μελέτης είναι να συσχετιστεί η διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού της αρτηριακής πίεσης με τις μεταβολές της λειτουργίας των νεφρών, των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και των επιπέδων της μελατονίνης σε ασθενείς με προεκλαμψία πριν και μετά τον τοκετό. Υλικό και μέθοδοι Συνολικά έλαβαν μέρος 91 γυναίκες, οι οποίες χωρίστηκαν σε 4 ομάδες: A. Έγκυες με προεκλαμψία (n=31), Β. Έγκυες με υπέρταση της κύησης χωρίς λευκωματουρία (n=20), Γ. Έγκυες με φυσιολογική αρτηριακή πίεση (n=20), Δ. Γυναίκες υγιείς, μή κυοφορούσες, αναπαραγωγικής ηλικίας (n=20). Από την ομάδα Α (n=31), 21 γυναίκες παρουσίασαν ήπια προεκλαμψία, ενώ οι υπόλοιπες 10 πληρούσαν τουλάχιστον ένα από τα κριτήρια της σοβαρής προεκλαμψίας. Οι παράμετροι που προσδιορίστηκαν διακρίνονται σε 3 κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει δείκτες νεφρικής λειτουργίας όπως το λεύκωμα ούρων 24ώρου, η κρεατινίνη, η ουρία, το ουρικό οξύ και η συστατίνη-C. Η δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνει δείκτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας όπως ο vWf και τα διαλυτά μόρια προσκόλλησης sVCAM-1 και sICAM-1, ενώ στην τρίτη κατηγορία περιλαμβάνεται ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της μελατονίνης στoν ορό και της 6-sulfatoxymelatonin (6-SMT), που αποτελεί τον κύριο μεταβολίτη της μελατονίνης στα ούρα, πρωί και βράδυ. Στις γυναίκες των ομάδων Α και Β πριν την έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής, έγινε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης, συλλογή ούρων 24ώρου και αιμοληψίες που πραγματοποιούνταν σταθερά στις 10.00 π.μ. και 00.00 τις ίδιας ημέρας. Όλη η παραπάνω διαδικασία επαναλήφθηκε στις γυναίκες της ομάδας Α και 2 μήνες μετά τον τοκετό. Στις γυναίκες της ομάδας Γ και Δ όλη η παραπάνω διαδικασία έγινε εφ΄άπαξ. Αποτελέσματα Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψε ότι οι γυναίκες με προεκλαμψία εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ΒΜΙ (body mass index), συστατίνης-C καθώς και των δεικτών ενδοθηλιακής βλάβης vWf και sVCAM-1 σε σχέση με τις άλλες ομάδες της μελέτης. Αντίθετα, οι βραδινές συγκεντρώσεις της μελατονίνης ορού και οι πρωινές συγκεντρώσεις της 6-SMT ούρων εμφανίστηκαν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα της προεκλαμψίας. Ως κατάργηση του κιρκάδιου ρυθμού της αρτηριακής πίεσης (non-dipping) θεωρήθηκε πτώση της μέσης αρτηριακής πίεσης (ΜΑP) κατά τη διάρκεια της νύχτας (9.00μμ εως 6.00πμ) μικρότερη από 10% σε σχέση με τη ΜΑP κατά τη διάρκεια της ημέρας (6.00πμ εως9.00μμ). Με βάση τον παραπάνω ορισμό, 21 από τις 31 γυναίκες με προεκλαμψία (68%), 8 από τις 20 γυναίκες με υπέρταση της κύησης (40%) και 2 από τις 20 νορμοτασικές έγκυες (10% ) χαρακτηρίστηκαν ως non-dippers. Στην ομάδα της προεκλαμψίας οι non-dippers εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερο BMI καθώς και υψηλότερες συγκεντρώσεις συστατίνης-C, sVCAM-1 και vWf και σε σχέση με τις dippers. Τα επίπεδα του ουρικού οξέος ορού καθώς του λευκώματος ούρων 24ώρου παρουσιάστηκαν αυξημένα στις non-dippers αλλά οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Επίσης, παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα της βραδινής μελατονίνης ορού και της πρωινής 6-SMT ούρων ήταν σημαντικά χαμηλότερα στις non-dippers έγκυες με προεκλαμψία. Δύο μήνες μετά τον τοκετό από τις 21 γυναίκες με προεκλαμψία που χαρακτηρίστηκαν non-dippers, οι 11 (52%) παρέμειναν non-dippers ενώ στις υπόλοιπες 10 επανήλθε ο κιρκάδιος ρυθμός της αρτηριακής πίεσης (dippers). Σε αυτή τη νέα υποομάδα των dippers και non-dippers, διαπιστώθηκε ότι οι non-dippers είχαν υψηλότερα επίπεδα λευκωματουρίας και συστατίνης-C σε σχέση με τις dippers ενώ οι δείκτες ενδοθηλιακής βλάβης, vWf, sVCAM-1 και sICAM-1 εμφάνισαν χαμηλότερα επίπεδα στις non-dippers. Τέλος, οι συγκεντρώσεις της βραδινής μελατονίνης ορού και της πρωινής 6-SMT ούρων εξακολουθούσαν να είναι χαμηλότερες στις non-dippers σε σχέση με τις dippers, ενώ στις dippers η νυχτερινή έκκριση της μελατονίνης εξομαλύνθηκε.