Συμβολή στη μελέτη του θεραπευτικού αποτελέσματος και της ασφάλειας της αμφοτερικίνης Β στη συμπτωματική λεϊσμανίωση του σκύλου (Leishmania infantum) και η επίδρασή της, με ή χωρίς εναλαπρίλη, στη λειτουργία των νεφρών

Abstract

Canine leishmaniasis (CL), as it appears in the Mediterranean basin, is caused by the intracellular protozoan parasite Leishmania infantum. Today, it is by all means the most common arthropod - borne infectious disease in Greece. Its transmission among various mammalian species is carried out by the bites of blood-sucking sandflies (Phlebotomus sp.), harboring the flagellated promastigotes. The pathogenesis of overt disease should be focused on the overproduction of IgG antibodies against parasitic antigens, assumingly exemplifying a Th2 immune response from the part of the host that may result in the deposition of circulating or in-situ forming immunocomplexes, usually targeting the skin, eyes, joints and kidneys. In the latter, chronic glomerulonephritis (e.g. mesangioproliferative, membranoproliferative, membranous, minimal change glomerulopathy) and eventually glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis may lead to chronic renal failure, end-stage renal disease and the death of the animal. The resultant proteinuria, one of the most common findings in the laboratory evaluation of CL cases, is partly responsible for the deterioration of glomerular lesions. Meglumine antimoniate, allopourinol, aminosidine and amphotericin B (AmB) are today’s cornerstone in the treatment of CL, though not associated with encouraging results regarding the parasitological cure rate and the definitive switching of Th2 to Th1 immunological response. Consequently, life-long therapy with allopurinol is usually mandatory to avoid clinical relapses. Therapeutic experience with human visceral leishmaniasis and the emergence of resistant L. infantum strains to antimonials have encouraged the use of the antifungal agent AmB in the treatment of CL. The commercially available lipid form (Ambisome®) or the emulsion of its desoxycholate salt with lipids for parenteral nutrition (Fungizone® plus Intralipid®) have been formulated in an attempt to lower the risk of nephrotoxicosis, mainly imposed via glomerular vasoconstriction with a subsequent reduction of glomerular filtration rate (GFR). The goals of this prospective, open label and single-blinded but not placebo-controlled study were the following: 1) the evaluation of the clinical and parasitological efficacy and safety of lipid-formulated AmB in a large number of dogs with symptomatic CL (L. infantum), by applying a standard dosage scheme, 2) its effect on GFR and the level of glomerulonephritis-associated proteinuria, with or without enalapril, and 3) the long-term evaluation of enalapril therapy, with or without allopurinol, on both proteinuria level and GFR. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) with renoprotective properties that has been known to effectively attenuate proteinuria in humans, dogs and laboratory rodents with natural or experimental glomerulonephritis, mainly via its vasodilatory effect on the efferent glomerular arterioles, which opposes that of AmB.

Η λεϊσμανίωση του σκύλου (ΛΣ) στις παραμεσόγειες χώρες οφείλεται στο ενδοκυτταρικό πρωτόζωο Leishmania infantum και σήμερα είναι ίσως το συχνότερο αρθροποδογενές νόσημα στην Ελλάδα. Η μετάδοσή του στο σκύλο, τον άνθρωπο και άλλα είδη ζώων γίνεται με τα νύγματα αιματοφάγων σκνιπών του γένους Phlebotomus sp. Τα όργανα που προσβάλλονται συχνότερα στη νόσο αυτή, συνήθως μέσω της εναπόθεσης ανοσοσυμπλόκων που κυκλοφορούν στο αίμα ή σχηματίζονται επί τόπου προφανώς λόγω της τύπου Th2 ανοσολογικής αντίδρασης (υπερπαραγωγή IgG αντισωμάτων) είναι το δέρμα, οι οφθαλμοί, οι αρθρώσεις και οι νεφροί. Στους τελευταίους μπορεί να προκληθεί χρόνια σπειραματονεφρίτιδα (π.χ. μεσαγγειοϋπερπλαστική, μεμβρανοϋπερπλαστική, μεμβρανώδης, των ελαχίστων αλλοιώσεων) που προοδευτικά οδηγεί σε σπειραματοσκλήρυνση και πιθανότατα σε διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα ή ίνωση με τελικό αποτέλεσμα την εγκατάσταση νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και το θάνατο του ζώου. Η πρωτεϊνουρία διήθησης, που είναι ίσως το συχνότερο εργαστηριακό εύρημα σε περιστατικά με ΛΣ, θεωρείται εν μέρει υπεύθυνη για την επιδείνωση της σπειραματονεφρίτιδας. Τη βάση της σημερινής θεραπευτικής αγωγής στη ΛΣ αποτελούν η αντιμονιούχος μεγλουμίνη, η αλλοπουρινόλη, η αμινοσιδίνη και η αμφοτερικίνη Β (AmB), αν και τις περισσότερες φορές δεν επιτυγχάνεται παρασιτολογική ίαση ή μόνιμη μεταβολή της Th2 ανοσολογικής αντίδρασης (αντισώματα) σε Th1 (κυτταρική ανοσία). Το αποτέλεσμα είναι η συχνή εμφάνιση υποτροπών και η εφόρου ζωής χορήγηση αλλοπουρινόλης για τη διατήρηση του ζώου σε ασυμπτωματική κατάσταση. Τα τελευταία χρόνια, τα ενθαρρυντικά θεραπευτικά αποτελέσματα της AmB στη λεϊσμανίωση του ανθρώπου (L. infantum, L. donovani) και η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών της L. infantum στα αντιμονιούχα, αποτέλεσαν το κίνητρο χρησιμοποίησης της αντιμυκητιακής αυτής ουσίας στη ΛΣ, κυρίως με τη μορφή της εμπορικά διαθέσιμης λιποσωμικής AmB (Ambisome®) και του εναιωρήματος της υδατοδιαλυτής AmB (Fungizone®) με λιπίδια παρεντερικής διατροφής (Intralipid®) για να περιοριστεί η νεφροτοξικότητά της, που επιτελείται κυρίως μέσω της αγγειοσυστολής των προσαγωγών και απαγωγών αρτηριδίων των νεφρικών σωματίων και της μείωσης στη συνέχεια του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ). Οι στόχοι της με προηγούμενο σχεδιασμό, ανοιχτής (πρώτο σκέλος) και τυφλής (δεύτερο σκέλος), αλλά χωρίς εικονικό φάρμακο και φυσιολογικούς μάρτυρες μελέτης αυτής ήταν οι εξής: 1) η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ως προς την κλινική και παρασιτολογική ίαση και της ασφάλειας ενός σταθερού δοσολογικού σχήματος της AmB, που χορηγούταν ενδοφλέβια στη μη εμπορικά διαθέσιμη φαρμακοτεχνική μορφή του εναιωρήματος με λιπίδια παρεντερικής διατροφής, σε μεγάλο αριθμό σκύλων με συμπτωματική λεϊσμανίωση (Leishmania infantum), 2) η επίδρασή της πάνω στην απεκκριτική λειτουργία των νεφρών και το βαθμό πρωτεϊνουρίας, που επηρεάζονται ή προκαλούνται αντίστοιχα από τη χρόνια σπειραματονεφρίτιδα της ΛΣ, σε συνδυασμό ή όχι με την εναλαπρίλη, και 3) η διερεύνηση της μακροχρόνιας επίδρασης της εναλαπρίλης πάνω στις προηγούμενες παραμέτρους της χρόνιας σπειραματονεφρίτιδας της ΛΣ, σε συνδυασμό με τη λεϊσμανιοστατική αλλοπουρινόλη.