Progression of subclinical atherosclerosis and central hemodynamics in patients with antiphospholipid syndrome

Abstract

Background/Aims: Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS). Atherosclerosis plays the central role in CVD pathophysiology and increased arterial stiffness (ArS) further deteriorates vascular health. Increased prevalence of subclinical atherosclerosis has been described in patients with APS, but the progression of this phenomenon had not been studied before. Although ArS has emerged as an independent prognostic factor for future CVD events, limited data were available for ArS characteristics in the APS population. In this dissertation, we aimed to examine ArS and progression of subclinical atherosclerosis in APS patients. We compared the results of APS patients with those derived from healthy controls (HC), but also from patients with diabetes mellitus (DM), a disease with well-established high CVD risk. We also sought for factors that influence subclinical atherosclerosis process and ArS in APS. Methods: Patients with thrombotic APS, fulfilling the revised Sapporo criteria for definite APS, that are followed-up in the Rheumatology Unit of the First Department of Propaedeutic Internal Medicine (Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece) were considered for eligibility. Patients with both primary APS (PAPS) and patients with concomitant systemic lupus erythematosus (SLE, SLE-APS) were recruited. APS patients with known history of atherosclerotic CVD, isolated obstetric APS, concomitant DM, history of other autoimmune disorder, chronic kidney disease (CKD) of stage V, pregnancy, active infection or malignancy were excluded. APS individuals were matched 1:1:1 for age and sex with patients with DM, followed-up in the Diabetes Center of the same Department, and healthy subjects. From 2012 to 2016, 86 APS patients and same number of age- and sex-matched DM patients and HC underwent a baseline ultrasound of carotid and femoral arteries to examine for atherosclerotic plaques presence. We prospectively invited all participants after 3 and 7 years for a follow-up ultrasound evaluation to record the development of new atherosclerotic plaques.From 2012 to 2022, we cross-sectionally enrolled 110 APS patients and equal number of age- and sex-matched DM patients and healthy individuals to investigate ArS, by measuring carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) and augmentation index (AIx) corrected to 75 beats per minute (AIx@75), using the Sphygmocor device. In the same visit, ultrasound of carotid and femoral arteries was also conducted in order to detect possible subclinical atherosclerosis. In all visits, demographic, clinical and laboratory data were recorded. Multivariate regression analyses were performed to compare atherosclerotic plaque progression and ArS markers between APS, DM and HC groups, after adjusting for several possible confounding factors. Within the group of APS patients, we also sought for parameters that are associated with enhanced atherosclerosis progression or increased ArS, by applying multivariate regression models. Results: A total of 205 participants were included in the 3-year follow-up atherosclerosis progression study: 74 APS patients (38 with PAPS, 36 with SLE-APS), 58 DM patients and 73 HC. At the follow-up visit, new atherosclerotic plaques were observed in 25.7% of APS patients, 24.1% of DM patients and 11% of HC. After adjusting for traditional CVD risk factors (CVRFs) and baseline plaque presence, patients with APS demonstrated a 3.3-fold increased risk for atherosclerosis progression compared to healthy subjects (OR=3.30 [1.12-9.75], p=0.031), which was similar to that observed in DM patients (OR=3.45 [1.14-10.39], p=0.028). In patients with APS, risk for new plaque development was higher in SLE-APS patients versus those with PAPS (OR=7.75, p=0.038) and was independently associated with traditional CVRFs presence (OR=2.31, p=0.008), as expressed by the Systematic COronary Risk Evaluation score (SCORE). Sixty-four APS patients (75% females, 43.8% with primary APS), 58 DM patients and 66 healthy individuals were re-evaluated in the 7-year ultrasound visit. Compared to the baseline examination, new atherosclerotic plaque was detected in 51.6%, 36.2% and 25.8% of APS, DM and HC, respectively. After adjusting for the number of traditional CVRFs and for the presence of subclinical atherosclerosis at baseline, APS patients showed a 3-fold (OR=3.07, p=0.007) higher risk for atherosclerosis progression compared to HC and 2-fold (OR=2.25, p=0.047) higher risk than patients with DM. In multivariate analysis within the APS population, new plaque formation was independently associated with concomitant SLE diagnosis (OR=7.78, p=0.005) and the number of prevalent CVRFs at baseline (OR=3.02, p=0.002). Sustained attainment of low-density lipoprotein (LDL) target independently reduced the risk of plaque progression during the 7-year follow-up (OR=0.34, p=0.021). We examined ArS in 110 patients with APS (70.9% female, mean age 45.4 years), 110 DM patients and 110 HC. After adjusting for age, sex, CVRFs and atherosclerotic plaque presence, APS patients showed similar cfPWV (beta=-0.142, 95% CI: -0.514, 0.230, p=0.454) but increased AIx@75 (beta=4.525, 95% CI: 1.372, 7.677, p=0.005) compared to healthy subjects, while they exhibited lower cfPWV (beta=-0.863, 95% CI: -1.223, -0.500, p<0.001) but similar AIx@75 (beta=2.046, 95% CI: -1.040, 5.132, p=0.193) to patients with DM. In multivariate analysis in the APS population, cfPWV was independently associated with age (beta=0.056, 0.034-0.078, p<0.001), mean arterial pressure (MAP) (beta=0.070, 0.043-0.097, p<0.001), atherosclerotic plaques in femoral arteries (beta=0.732, 0.053-1.411, p=0.035) and positivity for anti-β2GPI IgM (beta=0.696, 0.201-1.191, p=0.006). AIx@75 was independently related with age (beta=0.334, 0.117-0.551, p=0.003), female sex (beta=7.447, 2.312-12.581, p=0.005) and MAP (beta=0.425, 0.187-0.663, p=0.001). Conclusions: Patients with APS exhibit enhanced subclinical atherosclerosis progression and increased ArS compared to healthy individuals, in a degree comparable or even greater than DM patients. APS is a disorder with per se increased CVD burden and APS patients, especially those with concomitant SLE and prevalent traditional CVRFs, could be considered as of high CVD risk, like patients with DM. Τhe implementation of vascular ultrasound and ArS measurement in clinical practice will probably help to recognize APS patients with masked high CVD risk, who would benefit from prompt therapeutic intervention. Efficient LDL target attainment successfully decelerates new atherosclerotic plaque formation in APS patients. Regular screening of traditional CVRFs and strict CVRFs management strategies are eminent for effective CVD prevention in the high-risk population of APS patients.

Υπόβαθρο/Σκοπός: Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στους ασθενείς με Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ). Η αθηροσκλήρυνση παίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των καρδιαγγειακών παθήσεων, ενώ η αυξημένη αρτηριακή σκληρία (ΑΣ) επιδεινώνει περαιτέρω το καρδιαγγειακό σύστημα. Στους ασθενείς με ΑΦΣ έχει περιγραφεί αυξημένος επιπολασμός υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης, αλλά έως τώρα δεν είχε μελετηθεί η εξέλιξη αυτού του φαινομένου. Παρόλο που η ΑΣ έχει αναδειχθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα, στον πληθυσμό των ασθενών με ΑΦΣ υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα για τα χαρακτηριστικά της ΑΣ. Σε αυτή τη διατριβή, στοχεύσαμε να εξετάσουμε την εξέλιξη της υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης και να αξιολογήσουμε την ΑΣ στους ασθενείς με ΑΦΣ. Συγκρίναμε τα αποτελέσματα των ασθενών με ΑΦΣ με εκείνα από υγιείς μάρτυρες, αλλά και από ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), μια νόσο με αποδεδειγμένα υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Επίσης, αναζητήσαμε πιθανούς παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης και την ΑΣ στην ομάδα των ασθενών με ΑΦΣ.Μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με θρομβωτικό ΑΦΣ, που πληρούν τα αναθεωρημένα κριτήρια ταξινόμησης κατά Sapporo, και οι οποίοι παρακολουθούνται στη Ρευματολογική Μονάδα της Α ́ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Επιλέχθηκαν ασθενείς τόσο με πρωτοπαθές ΑΦΣ (ΠΑΦΣ) όσο και ασθενείς με συνοδό Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (ΣΕΛ, ΣΕΛ-ΑΦΣ). Οι ασθενείς με ΑΦΣ και γνωστό ιστορικό αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου, μεμονωμένου μαιευτικού ΑΦΣ, συνοδού Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ), ιστορικού άλλων αυτοάνοσων διαταραχών, χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) σταδίου V, ενεργού λοίμωξης ή κακοήθειας ή εγκυμοσύνης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Τα άτομα με ΑΦΣ αντιστοιχίστηκαν με αναλογία 1:1:1 ως προς ηλικία και φύλο με ασθενείς με ΣΔ, οι οποίοι παρακολουθούνται στη Μονάδα ΣΔ της ίδιας κλινικής, καθώς και με υγιείς μάρτυρες.Από το 2012 έως το 2016, 86 ασθενείς με ΑΦΣ, 86 ασθενείς με ΣΔ και 86 υγιείς μάρτυρες, ίδιας ηλικίας και φύλου, είχαν υποβληθεί σε υπερηχογράφημα καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών με σκοπό την ανάδειξη αθηρωματικών πλακών. Όλοι οι συμμετέχοντες προσκλήθηκαν, προοπτικά, μετά από 3 και 7 χρόνια σε νέα υπερηχογραφική αξιολόγηση, για την καταγραφή της πιθανής ανάπτυξης νέων αθηρωματικών πλακών. Από το 2012 έως το 2022, διερευνήσαμε συγχρονικά την ΑΣ σε 110 ασθενείς με ΑΦΣ, 110 ασθενείς με ΣΔ και 110 υγιείς μάρτυρες, αντιστοιχισμένους ως προς ηλικία και φύλο. Χρησιμοποιώντας τη συσκευή Sphygmocor καταγράψαμε την καρωτιδομηριαία ταχύτητα παλμικού κύματος (carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV) και τον δείκτη επαύξησης (augmentation index, AIx) προσαρμοσμένο σε καρδιακή συχνότητα 75 παλμών ανά λεπτό (AIx@75). Στην ίδια επίσκεψη πραγματοποιήθηκε επίσης υπερηχογράφημα καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών για την ανίχνευση πιθανής υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης. Σε όλες τις επισκέψεις καταγράφηκαν δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα. Πραγματοποιήθηκαν πολυπαραγοντικές αναλύσεις παλινδρόμησης, με προσαρμογή ως προς πολλαπλούς πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, για τη σύγκριση της εξέλιξης της αθηροσκλήρυνσης και των δεικτών ΑΣ μεταξύ των 3 ομάδων (ΑΦΣ, ΣΔ και υγιών μαρτύρων). Ειδικά για τους ασθενείς με ΑΦΣ, εφαρμόζοντας πολυπαραγοντικά μοντέλα, αναζητήσαμε παραμέτρους που ευοδώνουν την εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης ή σχετίζονται με αυξημένη ΑΣ. Αποτελέσματα: Συνολικά 205 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στην 3ετή προοπτική μελέτη παρακολούθησης της εξέλιξης της αθηροσκλήρυνσης: 74 ασθενείς με ΑΦΣ (38 με πρωτοπαθή ΑΦΣ, 36 με ΣΕΛ-ΑΦΣ), 58 ασθενείς με ΣΔ και 73 υγιείς μάρτυρες. Κατά τη δεύτερη επίσκεψη (3 έτη), νέες αθηρωματικές πλάκες παρατηρήθηκαν στο 25,7% των ασθενών με ΑΦΣ, στο 24,1% των ασθενών με ΣΔ και στο 11% υγιών μαρτύρων. Μετά από προσαρμογή για την παρουσία παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (ΠΚΚ) και την παρουσία αθηρωματικής πλάκας κατά την αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς με ΑΦΣ επέδειξαν 3,3 φορές αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της αθηροσκλήρυνσης σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (OR=3.30 [1.12-9.75], p=0.031), ο οποίος ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ΣΔ (OR=3.45 [1.14-10.39], p=0.028). Σε ασθενείς με ΑΦΣ, ο κίνδυνος ανάπτυξης νέας αθηρωματικής πλάκας ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με ΣΕΛ-ΑΦΣ έναντι εκείνων με ΠΑΦΣ (OR=7.75, p=0.038) και συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την παρουσία παραδοσιακών ΠΚΚ (OR=2.31, p=0.008), όπως εκφράστηκε από το δείκτη Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE).Εξήντα τέσσερις ασθενείς με ΑΦΣ (75% γυναίκες, 43,8% με ΠΑΦΣ), 58 ασθενείς με ΣΔ και 66 υγιή άτομα επαναξιολογήθηκαν στην 7ετή προοπτική μελέτη εξέλιξης της υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης. Σε σύγκριση με την αρχική εκτίμηση, νέα αθηρωματική πλάκα κατά την επανεκτίμηση στα 7 έτη ανιχνεύθηκε στο 51,6% των ασθενών με ΑΦΣ, στο 36,2% των διαβητικών ασθενών και στο 25,8% των υγιών μαρτύρων. Μετά από προσαρμογή ως προς τον αριθμό των παραδοσιακών ΠΚΚ και την παρουσία υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς με ΑΦΣ εμφάνισαν 3 φορές αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της αθηροσκλήρυνσης σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (OR=3.07, p=0.007) και διπλάσιο σε σχέση με τους ασθενείς με ΣΔ (OR=2.25, p=0.047). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση στον πληθυσμό των ασθενών με ΑΦΣ, ο σχηματισμός νέας πλάκας συσχετίστηκε ανεξάρτητα με συνυπάρχοντα ΣΕΛ (OR=7.78, p=0.005) και με τον αριθμό των ΠΚΚ που είχε ο ασθενής κατά την αρχική εκτίμηση (OR=3.02, p=0.002). Η σταθερή επίτευξη του θεραπευτικού στόχου της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) κατά τη διάρκεια της 7ετούς παρακολούθησης μείωσε δραστικά τον κίνδυνο εξέλιξης της πλάκας (OR=0.34, p=0.021). Μελετήσαμε συγχρονικά την ΑΣ σε 110 ασθενείς με ΑΦΣ (70,9% γυναίκες, με μέση ηλικία 45,4 έτη), 110 ασθενείς με ΣΔ και 110 υγιείς μάρτυρες. Μετά από προσαρμογή ως προς ηλικία, φύλο, ΠΚΚ και την παρουσία αθηρωματικής πλάκας, οι ασθενείς με ΑΦΣ εμφάνισαν παρόμοια cfPWV (β=-0.142, 95% CI: -0.514, 0.230, p=0.454) αλλά αυξημένο AIx@75 (β=4.525, 95% CI: 1.372, 7.677, p=0.005) σε σύγκριση με υγιή άτομα, ενώ εμφάνισαν χαμηλότερη cfPWV (β=-0.863, 95% CI: -1.223, -0.500, p<0.001) αλλά παρόμοιο AIx@75 (β=2.046, 95% CI: -1.040, 5.132, p=0.193) σε σχέση με τους ασθενείς με ΣΔ. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση στον πληθυσμό των ασθενών με ΑΦΣ, η cfPWV συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την ηλικία (β=0.056, 0.034-0.078, p<0.001), τη μέση αρτηριακή πίεση (MAΠ) (β=0.070, 0.043-0.097, p<0.001), την παρουσία αθηρωματικών πλακών στις μηριαίες αρτηρίες (β=0.732, 0.053-1.411, p=0.035) και την παρουσία αντι-β2GPI IgM αντισωμάτων (β=0.696, 0.201-1.191, p=0.006). Ο AIx@75 σχετίστηκε ανεξάρτητα με την ηλικία (β=0.334, 0.117-0.551, p=0.003), το γυναικείο φύλο (β=7.447, 2.312-12.581, p=0.005) και τη MAΠ (β=0.425, 0.187-0.663, p=0.001). Συμπεράσματα: Οι ασθενείς με ΑΦΣ εμφανίζουν επιτάχυνση της εξέλιξης της υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης και αυξημένη ΑΣ σε σύγκριση με υγιή άτομα, σε βαθμό συγκρίσιμο ή και μεγαλύτερο από τους ασθενείς με ΣΔ. Το ΑΦΣ είναι μια νόσος με εγγενώς αυξημένη καρδιαγγειακή παθολογία και οι ασθενείς με ΑΦΣ, ιδίως εκείνοι με συνυπάρχοντες κλασσικούς ΠΚΚ και εκείνοι με ΣΕΛ-ΑΦΣ, μπορούν να θεωρηθούν ως υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως ισχύει για τους ασθενείς με ΣΔ. Η εφαρμογή του υπερηχογραφήματος αγγείων και της μέτρησης της ΑΣ στην κλινική πράξη μπορεί να συμβάλλει στην ανάδειξη ασθενών με ΑΦΣ αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, οι οποίοι χρήζουν άμεσης θεραπευτικής παρέμβασης. Η επίτευξη του θεραπευτικού στόχου της LDL επιβραδύνει επιτυχώς το σχηματισμό νέων αθηρωματικών πλακών στους ασθενείς με ΑΦΣ. Ο τακτικός και αυστηρός έλεγχος των παραδοσιακών ΠΚΚ κατέχει εξέχοντα ρόλο στην αποτελεσματική πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων στους ασθενείς με ΑΦΣ.