Συσχέτιση της ταχύτητας αγωγής του κύματος σφυγμού και της κεντρικής αορτικής πίεσης με κλινικές και βιοχημικές παραμέτρους σε άτομα με διαβήτη τύπου 2

Abstract

Introduction: The prevalence of type 2 diabetes has reached epidemic levels in both developed and developing countries. Cardiovascular disease accounts for more than 80% of deaths inpatients with type 2 diabetes. The classical cardiovascular risk factors are more prevalent inpatients with type 2 diabetes than in the general population; however, they explain less than 50%of cardiovascular mortality in type 2 diabetes. In recent years, there has been a growing scientific interest in new independent prognostic factors of cardiovascular morbidity and mortality, such as carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) and central aortic pressure. CfPWV and central aortic pressure are increased in patients with diabetes compared with patients without diabetes and both of them predict increased cardiovascular morbidity and mortality. Aim: The aim of this cross-sectional study was the investigation of potential associations ofcfPWV and central aortic pressure with the activity of cardiac autonomic nervous system in subjects with type 2 diabetes mellitus. In addition, we examined the associations between the cfPWV and central aortic pressure with the clinical characteristics of the study subjects, the duration of diabetes and the glycemic control, the biochemical parameters, the myocardial performance of left ventricle, as well as the macro- and microvascular complications, in these patients. Patients and Methods: A total of 202 patients with type 2 diabetes (127 males and 75 females with mean age of 64.5±7.6 years and median duration of diabetes 12 years) were recruited consecutively from the outpatient diabetes clinic of the 1st Department of Propaedeutic and Internal Medicine of the Laiko General Hospital. Patients with end-stage chronic kidney disease, systemic autoimmune diseases, arrhythmias or patients older than 75 years, were excluded from the study. All participants were asked for a detailed medical history, they underwent a complete physical examination and biochemical tests. Anthropometric data, lipids, HbA1c and creatinine were measured and GFR was calculated. Carotid-femoral pulse wave velocity was measured using applanation tonometry. Patients were classified a) as having normal or abnormal cfPWV value, according to proposed reference values based on age and the method used for determination of the distance between carotid and femoral artery; and b) as having cfPWV exceeding 12 m/s or not. Central aortic pressure, augmentation pressure (AP) and augmentation index adjusted to a heart rate of 75 beats/minute (AIx@75) were derived from peripheral pulsewave analysis using applanation tonometry. Cardiac autonomic nervous system activity was determined by measurement of a) parameters of heart rate variability (HRV) using the VariaCardio TF5; and b) baroreflex sensitivity (BRS) using the spontaneous sequence method. Ejection fraction, E/A ratio of transmitral flow and Tei index of left ventricle were obtained from cardiac ultrasound and doppler recordings. The participants were also questioned about their smoking habits, their physical activity, the alcohol consumption and their physical activity. The physical activity level was estimated with the use of the short form of International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). Results: Central systolic blood pressure and central pulse pressure were significantly lower than peripheral pressures (p<0.001). The values of central pulse pressure, AP and AIx@75 were significantly higher in females than males (p<0.001), whereas cfPWV was not different between males and females (p=0.268). The associations between the female gender and the higher valuesof central pulse pressure, AP and ΑIx@75 did not remain significant after adjustment for the effect of height (p=0.534, p=0.470 and p=0.406, respectively). The results of the multivariate linear regression analysis showed that: a) Increased peripheral pulse pressure is significantly and independently associated with advanced age (p<0.001), long duration of diabetes (p=0.035), high mean blood pressure (p=0.002), presence of peripheral arterial disease (p=0.002), peripheral neuropathy (p=0.041) and retinopathy (p=0.003), as well as with low log values of some parameters of HRV, and specifically of PLF (p=0.014), PHF (p=0.042) and TP (p=0.049). b) Increased central pulse pressure is significantly and independently associated with advanced age (p<0.001), long duration of diabetes (p=0.005), high mean blood pressure (p<0.001), presence of peripheral arterial disease (p<0.001), nephropathy (p=0.041) and retinopathy (p=0.006), as well as slow heart rate (p< 0.001). c) Increased AP is significantly and independently associated with long duration of diabetes (p=0.029), short stature (p=0.038), high mean blood pressure (p<0.001), slow heart rate (p<0.001) and presence of peripheral arterial disease (p<0.001). d) Increased AIx@75 is significantly and independently associated with high mean blood pressure (p<0.001), presence of peripheral arterial disease and short stature (p=0.044). e) Increased cfPWV is significantly and independently associated with advanced age (p<0.001), high mean blood pressure (p<0.001), presence of peripheral arterial disease (p=0.025), peripheral neuropathy (p=0.004), nephropathy (p=0.047), as well as with low log value of TP of HRV (p=0.035). The results of the multivariate logistic regression analysis, with dependent variable the presence of normal or abnormal cfPWV value, demonstrated that the odds of abnormal cfPWV increase significantly and independently with higher mean blood pressure (p<0.001), presence of nephropathy (p=0.035) and lower log values of PLF (p=0.042), PHF (p=0.007), TP (p=0.013) and MSSD (p=0.010). Multivariate logistic regression analysis, with dependent variable the presence of cfPWV value exceeding 12 m/s or not, showed that the odds of cfPWV exceeding 12m/s increase significantly and independently with advanced age (p=0.002), higher mean bloodpressure (p=0.011), presence of peripheral neuropathy (p=0.006), as well as with low log value of TP of HRV (p=0.031). No significant associations were found between BRS and central hemodynamic parameters, including cfPWV. In contrast, BRS was positively, significantly and strongly correlated with indices of HRV (p<0.001) as well as with heart rate (p<0.001). Moreover, no significant associations were found between the above parameters (peripheral pulse pressure, central pulse pressure, AP, AIx@75 and cfPWV) and systolic or diastolic dysfunction of left ventricle, presence of coronary heart disease, lipid profile, glycemic control, smoking habits, alcohol consumption or level of physical activity. Conclusions: The phenomenon of amplification of systolic pressure and pulse pressure from the aorta to periphery is preserved in patients with type 2 diabetes. In these patients, central arterial blood pressure is significantly lower than the peripheral arterial blood pressure. Most of the parameters showing increased aortic stiffness are associated with cardiac autonomic nervous system dysfunction, long duration of diabetes, increased arterial blood pressure and with the presence of some micro- and macrovascular complications of diabetes. Our results suggest that, from the pathophysiologic point of view, the integrity of the cardiac autonomic nervous system activity is neccesary for the preservation of the elastic properties of the aorta. In addition, patients with either micro- or macro-vascular complications of diabetes is more possible to have increased aortic stiffness and, thereore, to be more succeptible to the development of cardiovascular events.

Εισαγωγή: Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις τόσο στις ανεπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Η καρδιαγγειακή νόσος ευθύνεται για περισσότερο από το 80% των θανάτων στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Παρ' όλο που τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, σε μεγαλύτερη συχνότητα τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, σε αυτούς αποδίδονται λιγότερο από το ήμισυ των θανάτων. Τα τελευταία χρόνια το ερευνητικό ενδιαφέρον έχει στραφεί σε νεότερους δείκτες καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας με ανεξάρτητη προγνωστική αξία, όπως η καρωτιδομηριαία ταχύτητα αγωγής του κύματος σφυγμού (carotid-femoral Pulse Wave Velocity, cfPWV) και η κεντρική αορτική πίεση. ΗcfPWV και η κεντρική αορτική πίεση είναι αυξημένες στα άτομα με διαβήτη σε σύγκριση με άτομα χωρίς διαβήτη και προδικάζουν αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας συγχρονικής μελέτης ήταν η διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων της cfPWV και της κεντρικής αορτικής πίεσης με τη δραστηριότητα του καρδιακού αυτόνομου νευρικού συστήματος σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, εξετάστηκε η ύπαρξη συσχετίσεων μεταξύ της cfPWV και της κεντρικής αορτικής πίεσης με τα κλινικά χαρακτηριστικά, τη διάρκεια και τη ρύθμιση του διαβήτη, τις βιοχημικές παραμέτρους, την μυοκαρδιακή απόδοση της αριστερής κοιλίας και τις μακρο- και μικρο-αγγειοπαθητικές επιπλοκές σε αυτά τα άτομα. Ασθενείς και Μέθοδοι: Στη μελέτη έλαβαν μέρος 202 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (127 άνδρες και 75 γυναίκες, με μέση ηλικία τα 64.5±7.6 έτη και διάμεση διάρκεια διαβήτη τα 12 έτη) που επιλέχθηκαν τυχαία από το εξωτερικό διαβητολογικό ιατρείο της Α' Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και Ειδικής Νοσολογίας του Λαϊκού Νοσοκομείου. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, συμαντικά αυτοάνοσα νοσήματα, αρρυθμίες ή με ηλικία μεγαλύτερη των 75 ετών. Ελήφθη από όλους λεπτομερές ατομικό ιστορικό, πραγματοποιήθηκε πλήρης αντικειμενική εξέταση και διενεργήθηκε βιοχημικός έλεγχος. Μετρήθηκαν και καταγράφηκαν τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, οι τιμές των λιπιδίων, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και της κρεατινίνης και υπολογίστηκε ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Η καρωτιδομηριαία ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV) μετρήθηκε με τη μέθοδο της τονομετρίας με τη συσκευή Sphygmocor. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε 2 ομάδες ανάλογα α) με την ύπαρξη φυσιολογικής ή παθολογικής τιμής cfPWV, βάσει των προτεινόμενων τιμών αναφοράς ανάλογα με την ηλικία και τον τρόπο μέτρησης της απόστασης από την καρωτίδα στη μηριαία αρτηρία, και β) με την ύπαρξη τιμής cfPWV μεγαλύτερης ή μικρότερης από 12 m/s. H εκτίμηση της κεντρικής αορτικής πίεσης και των άλλων κεντρικών αιμοδυναμικών παραμέτρων, δηλαδή της πίεσης ενίσχυσης (augmentation pressure, AP) και του δείκτη ενίσχυσης των ανακλώμενων κυμάτων διορθωμένου ως προς την καρδιακή συχνότητα (augmentation index, AIx@75) έγινε μέσω της ανάλυσης του σφυγμικού κύματος με τη μέθοδο της τονομετρίας με τη συσκευή Sphygmocor. Ως δείκτες δραστηριότητας του καρδιακού αυτόνομου νευρικού συστήματος χρησιμοποιήθηκαν α) η μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας (Heart rate variability, HRV), η οποία εκτιμήθηκε με πεντάλεπτη καταγραφή του καρδιακού ρυθμού με τη συσκευή VariaCardio TF5, και β) η ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων (Baroreflex sensitivity, BRS), η οποία εκτιμήθηκε με προσδιορισμό της αυτόματης ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων σε συνθήκες ηρεμίας με τη συσκευή Barocor System. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υπερηχογράφημα καρδιάς και καταγράφηκαν το κλάσμα εξώθησης, ο λόγος διαμιτροειδικής ροής Ε/Α και ο δείκτης Tei της αριστερής κοιλίας. Επίσης όλοι οι ασθενείς ρωτήθηκαν για τις καπνιστικές συνήθειες, την κατανάλωση αλκοόλ και τη σωματική τους δραστηριότητα. Το επίπεδο σωματικής δραστηριότητας εκτιμήθηκε με τη χρήση της σύντομης μορφής του διεθνούς ερωτηματολογίου σωματικής δραστηριότητας IPAQ (Short form of International Physical Activity Questionnaire). Αποτελέσματα: Η κεντρική συστολική αρτηριακή πίεση και η κεντρική πίεση παλμού ήταν σημαντικά μικρότερες σε σύγκριση με τις αντίστοιχες περιφερικές πιέσεις (p<0.001). Οι τιμές της κεντρικής πίεσης παλμού, της ΑP και του AIx@75 ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες (p<0.001), ενώ η cfPWV δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ανδρών και γυναικών (p=0.26). Mετά από διόρθωση ως προς το ύψος, οι συσχετίσεις μεταξύ του γυναικείου φύλου και των μεγαλύτερων τιμών της κεντρικής πίεσης παλμού, της ΑP και τουAIx@75, δεν διατήρησαν τη στατιστική τους σημαντικότητα (p=0.534, p=0.470 και p=0.406,αντίστοιχα).Tα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης γραμμικής παλινδρόμησης έδειξαν ότι: α) η υψηλή περιφερική πίεση παλμού σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με την ηλικία (p<0.001), τη διάρκεια του διαβήτη (p=0.035), την μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), την ύπαρξη περιφερικής αρτηριοπάθειας (p=0.002), περιφερικής νευροπάθειας (p=0.041) και αμφιβληστροειδοπάθειας (p=0.003), καθώς επίσης και με τις μειωμένες λογαριθμικές τιμές δεικτών της HRV, και συγκεκριμένα της PLF (p=0.014), της PHF (p=0.042) και της TP (p=0.04). β) η υψηλή κεντρική πίεση παλμού σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με την ηλικία (p<0.001), τη διάρκεια του διαβήτη (p=0.005), τη μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), την ύπαρξη περιφερικής αρτηριοπάθειας (p<0.001), νεφροπάθειας (p=0.041) και αμφιβληστροειδοπάθειας (p=0.006), καθώς επίσης και με τη μειωμένη καρδιακή συχνότητα (p<0.001). γ) η αυξημένη AP σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με τη διάρκεια του διαβήτη (p=0.029),το χαμηλό σωματικό ύψος (p=0.038), τη μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), τη μειωμένη καρδιακή συχνότητα (p<0.001) και την ύπαρξη περιφερικής αρτηριοπάθειας (p<0.001). δ) ο αυξημένος AIx@75 σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με την μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), την ύπαρξη περιφερικής αρτηριοπάθειας (p=0.001) και το χαμηλό σωματικό ύψος (p=0.044). ε) η αυξημένη cfPWV σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με την ηλικία (p<0.001), τη μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), την ύπαρξη περιφερικής αρτηριοπάθειας (p=0.025), περιφερικής νευροπάθειας (p=0.004) και νεφροπάθειας (p=0.047), καθώς επίσης με τη μειωμένη λογαριθμική τιμή της TP της HRV (p=0.035). Tα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης με εξαρτημένη μεταβλητή την ύπαρξη φυσιολογικής ή παθολογικής τιμής cfPWV, έδειξαν ότι η ύπαρξη παθολογικής τιμής cfPWV σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με την υψηλότερη μέση αρτηριακή πίεση (p<0.001), την ύπαρξη νεφροπάθειας (p=0.035) και τις μειωμένες λογαριθμικές τιμές των περισσότερων δεικτών της HRV και συγκεκριμένα της PLF (p=0.042),της PHF (p=0.007), της TP (p=0.013) και της MSSD (p=0.010). Στην ίδια ανάλυση με εξαρτημένη μεταβλητή της ύπαρξη τιμής cfPWV μεγαλύτερης ή μικρότερης από 12 m/s, αναδείχθηκαν σημαντικές και ανεξάρτητες συσχετίσεις μεταξύ της ύπαρξης τιμής cfPWVμεγαλύτερης από 12 m/s και της ηλικίας (p=0.002), της μέσης αρτηριακής πίεσης (p=0.011), της ύπαρξης περιφερικής νευροπάθειας (p=0.006) και της μειωμένης λογαριθμικής τιμής της TP της HRV (p=0.031). Η ΒRS δεν βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά και ανεξάρτητα με καμία από τις κεντρικές αιμοδυναμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης και της cfPWV. Αντίθετα, βρέθηκαν σημαντικές, θετικές και ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ της BRS και των δεικτών της HRV (p<0.001) και της καρδιακής συχνότητας (p<0.001). Δεν βρέθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των ανωτέρω μεταβλητών (δηλαδή της περιφερικής πίεσης παλμού, της κεντρικής πίεσης παλμού, της ΑP, του AIx@75 και της cfPWV) και της συστολικής ή διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας, της ύπαρξης στεφανιαίας νόσου, των τιμών των λιπιδίων, της γλυκαιμικής ρύθμισης, του καπνίσματος, της λήψης αλκοόλ ή του επιπέδου σωματικής δραστηριότητας. Συμπεράσματα: Το φαινόμενο της ενίσχυσης της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της πίεσης παλμού από την αορτή προς της περιφέρεια διατηρείται στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η κεντρική αρτηριακή πίεση είναι μικρότερη σε σύγκριση με την περιφερική αρτηριακή πίεση. Οι παράμετροι που αντικατοπτρίζουν αυξημένη αορτική σκληρία σχετίζονται με τη δυσλειτουργία του καρδιακού αυτονόμου νευρικού συστήματος, με τη διάρκεια τη νόσου και με την ύπαρξη ορισμένων μικρο-αορτικού καρδιακού αυτονόμου νευρικού συστήματος είναι απαραίτητη για τη διατήρηση των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής. Επιπλέον, η ύπαρξη επιπλοκών του διαβήτη σχετίζεται με αυξημένη αορτική σκληρία και, επομένως, με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων.