Migraine and other headache disorders in patients with multiple sclerosis: a prospective cohort study

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is the most common immune-mediated, demyelinating, and degenerative disease of the central nervous system (CNS), primarily affecting young adults and women (2:1 ratio). Despite extensive research, its exact pathophysiology remains unclear. Several environmental risk factors have been associated with increased susceptibility, including low vitamin D levels, Epstein-Barr virus (EBV) infection, smoking, and obesity. Migraine and tension-type headache (TTH) are the most prevalent neurological disorders and among the leading global causes of years lived with disability. According to the Global Burden of Disease, they affect over two billion people worldwide. Given that MS and primary headaches share common demographic risk factors—particularly young age and female sex—numerous studies have explored a possible association between them. However, findings have been inconsistent, largely due to methodological limitations such as retrospective study designs and lack of control groups. This highlights the need for a well-designed prospective longitudinal study to clarify whether migraine or TTH are more common in individuals with MS. The aim of this dissertation is to investigate whether primary headaches are more prevalent in patients with MS, to analyze their clinical characteristics, and to examine potential associations with brain MRI findings. Initially, a systematic review and meta-analysis of the available literature was conducted, including 23 studies yielding a total of 5,440 patients with MS and 280,958 healthy controls. The prevalence of migraine in individuals with MS was found to be 30%, compared to 19% in healthy controls. Patients with MS were more than twice as likely to experience migraine compared to controls (OR = 2.02, 95% CI = 1.14–3.57). Although this meta-analysis suggests a higher prevalence of migraine in MS, the findings must be interpreted with caution due to methodological limitations of the included studies (retrospective design, lack of control groups).To address these limitations and reliably assess the prevalence of primary headache disorders in MS, a prospective, longitudinal, controlled study was designed. A total of 96 patients with MS and 96 healthy controls were recruited and followed over a two-year period. The types and characteristics of headaches were analyzed and compared between the two groups, along with potential associations with neuroimaging findings. A cross-sectional analysis initially revealed a statistically significant association between migraine and demyelinating lesions in brain regions involved in pain processing and perception, such as the periaqueductal gray matter (OR: 4.7; 95% CI: 1.5–14.59; p=0.008), the thalamus (OR: 7.2; 95% CI: 1.37–37.79; p=0.02), and the cortex (OR: 9.1; 95% CI: 1.53–54.72; p=0.02).Subsequently, a retrospective case-control analysis was conducted to assess the prevalence of primary headaches in both MS patients and controls. Participants were evaluated for headache occurrence during the three months prior to study enrollment, and diagnoses were made using semi-structured headache diaries routinely used in specialized headache clinics at the Eginition University Hospital. The prevalence of primary headaches was significantly higher in MS patients compared to controls (71.9% vs. 43.8%). Specifically, the prevalence of migraine and tension-type headache (TTH) in the MS group was 28.1% and 38.5%, respectively, compared to 8.3% and 28.2% in controls. MS patients were more than four times as likely to be diagnosed with any primary headache (OR = 4.54; 95% CI: 2.28–9.04; p = 1.7 × 10⁻⁵) and over twice as likely to be diagnosed with migraine (OR = 2.21; 95% CI: 1.05–4.62; p < 0.05) or TTH (OR = 2.16; 95% CI: 1.16–4; p < 0.05).Finally, a prospective, controlled longitudinal study was conducted, involving biannual follow-up of participants over two years to accurately document headache prevalence and characteristics. This design addressed key methodological limitations of previous studies (retrospective data collection, absence of control groups, and lack of structured headache diaries) and aimed to draw robust conclusions regarding the prevalence of primary headaches in MS. This prospective analysis confirmed that all primary headaches were significantly more prevalent in MS patients compared to healthy controls (60.14% vs. 41.7%, p=0.014). The prevalence of migraine was 31.3% in the MS group versus 16.7% in controls (p=0.028), while TTH prevalence did not differ significantly (34.4% vs. 29.2%, p=0.535). Furthermore, MS patients were more than twice as likely to develop migraine than controls (OR = 2.3; 95% CI: 1.26–4.21; p = 0.007), and reported more frequent, intense, and prolonged migraine episodes. In conclusion, this dissertation demonstrated that primary headaches—particularly migraine—are significantly more prevalent in individuals with MS than in healthy controls, a finding confirmed through both cross-sectional and prospective controlled methodologies. Additionally, a strong association was observed between migraine and demyelinating lesions in specific brain regions involved in pain processing, suggesting that demyelination and neurodegeneration in these "strategic" areas may underlie the increased prevalence of migraine in MS. These findings underscore the importance of heightened awareness and timely recognition of headache disorders in MS, as well as the need for early intervention to improve patients’ quality of life and long-term outcomes.

Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ) αποτελεί την πιο συχνή χρόνια, ανοσοεπαγόμενη, φλεγμονώδη, απομυελινωτική και νευροεκφυλιστική νόσο του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ). Προσβάλλει κατά κύριο λόγο νεαρής ηλικίας άτομα με επικράτηση στο γυναικείο φύλο (2:1). Παρά το γεγονός πως η ΠΣ είναι μία από τις περισσότερο μελετημένες νόσους του ΚΝΣ, η ακριβής αιτιολογία της παραμένει άγνωστη. Η ημικρανία μαζί με την κεφαλαλγία τύπου τάσεως (ΚΤΤ) αποτελούν τις συχνότερες νευρολογικές διαταραχές και ανήκουν στην ομάδα των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών. Σύμφωνα με το Global Burden Disease, η ΚΤΤ και η ημικρανία προσβάλλουν περισσότερους από δύο δισεκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Τα παρόμοια δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΠΣ και ημικρανία (συμπεριλαμβανομένων της επικράτησης στο γυναικείο φύλο και της σχετικά νεαρής ηλικίας έναρξης) οδήγησε σε αυξανόμενο βιβλιογραφικό ενδιαφέρον στη σχέση της ΠΣ και της ημικρανίας. Μέχρι σήμερα έχουν διενεργηθεί πολυάριθμες μελέτες, μεταξύ των οποίων και κάποιες μεταναλύσεις με σκοπό να διερευνήσουν την σχέση ΠΣ και ημικρανίας, με αντικρουόμενα ωστόσο αποτελέσματα λόγω μεθοδολογικών περιορισμών και κυρίως αναδρομικού σχεδιασμού ενώ οι λίγες προοπτικές μελέτες που έχουν διενεργηθεί στερούνται ομάδας ελέγχου. Σκοπός αυτής της διατριβής αυτής είναι να εξεταστεί εάν οι πρωτοπαθείς κεφαλαλγίες παρουσιάζουν αυξημένο επιπολασμό σε ασθενείς με ΠΣ, η ανάλυση των χαρακτηριστικών τους καθώς και ο έλεγχος πιθανής συσχέτισής τους με απεικονιστικά ευρήματα στην νευροαπεικόνιση (MRI εγκεφάλου). Αρχικά, διενεργήθηκε συστηματική ανασκόπηση καθώς και μετανάλυση των διαθέσιμων βιβλιογραφικών μελετών. Συμπεριλήφθηκαν 23 μελέτες (συνολικά 5,440 ασθενείς με ΠΣ και 280,958 υγιείς μάρτυρες). Ο επιπολασμός της ημικρανίας στους ασθενείς με ΠΣ βρέθηκε στο 30% έναντι 19% στους υγιείς μάρτυρες ενώ οι ασθενείς με ΠΣ βρέθηκε πως ήταν δύο φορές πιο πιθανό να παρουσιάσουν ημικρανία από ότι η ομάδα ελέγχου (OR = 2.02, 95 % CI = 1.14–3.57). Παρότι από την μετανάλυση αυτή φαίνεται πως η ημικρανία είναι συχνότερη στους ασθενείς με ΠΣ, το αποτέλεσμα αυτό πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή λόγω των σημαντικών μεθοδολογικών περιορισμών των μελετών που συμπεριλήφθηκαν στη μετανάλυση (αναδρομικός σχεδιασμός, απουσία ομάδας ελέγχου). Για την αντιμετώπιση αυτών των περιορισμών και την αξιόπιστη εκτίμηση της επιπολασμού των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών στην ΠΣ, σχεδιάστηκε μια προοπτική, διαχρονική, ελεγχόμενη μελέτη. Συνολικά 96 ασθενείς με ΠΣ και 96 υγιείς μάρτυρες στρατολογήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για διάστημα δύο ετών. Οι τύποι και τα χαρακτηριστικά των κεφαλαλγιών αναλύθηκαν και συγκρίθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων, μαζί με τις πιθανές συσχετίσεις με τα ευρήματα από τη νευροαπεικόνιση. Πιο συγκεκριμένα, αρχικά διενεργήθηκε συγχρονική μελέτη των ασθενών με ΠΣ στην οποία διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της ημικρανίας και της παρουσίας απομυελινωτικών εστιών σε περιοχές του εγκεφάλου σημαντικές για τη μετάδοση και την αντίληψη του πόνου όπως η φαιά ουσία πέριξ του υδραγωγού (OR: 4.7; 95% CI 1.5-14.59; p=0.008), ο θάλαμος (OR: 7.2; 95% CI: 1.37-37.79; p=0.02) και ο φλοιός (OR: 9.1; 95% CI:1.53-54.72; p=0.02). Εν συνεχεία, διενεργήθηκε μελέτη ασθενών-μαρτύρων, στην οποία υπολογίστηκε ο επιπολασμός των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών στους ασθενείς με ΠΣ και στους υγιείς μάρτυρες. Στη μελέτη αυτή οι συμμετέχοντες αξιολογήθηκαν αναδρομικά για την παρουσία κεφαλαλγιών κατά τους τελευταίους 3 μήνες προ της ένταξής τους στη μελέτη και κατόπιν έγινε ταξινόμηση και διάγνωση των διαφόρων πρωτοπαθών κεφαλαλγιών βάση ημιδομημένων ημερολογίων κεφαλαλγίας που χρησιμοποιούνται στα ειδικά ιατρεία κεφαλαλγίας της Νευρολογικής Κλινικής του Αιγινητείου Νοσοκομείου. Ο επιπολασμός των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών βρέθηκε σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς με ΠΣ συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (71.9% έναντι 43.8%). Ο επιπολασμός της ημικρανίας και της ΚΤΤ υπολογίστηκε στο 28.1% και 38.5% αντίστοιχα στους ασθενείς με ΠΣ ενώ στο 8.3% και 28.2% στην ομάδα ελέγχου. Αναφορικά με τη συσχέτιση, βρέθηκε πως οι ασθενείς με ΠΣ ήταν περισσότερο από 4 φορές πιο πιθανό να διαγνωστούν με οποιαδήποτε πρωτοπαθή κεφαλαλγία (OR = 4.54; 95% CI: 2.28 to 9.04; p = 0.17 × 10-5) και περισσότερο από δύο φορές πιο πιθανό να διαγνωστούν με ημικρανία. (OR = 2.21 95% CI: 1.05 to 4.62; p < 0.05), ή ΚΤΤ (OR = 2.16 95% CI: 1.16 to 4; p < 0.05). Τέλος, διενεργήθηκε προοπτική και ελεγχόμενη μελέτη η οποία περιλάμβανε τη διαχρονική παρακολούθηση των συμμετεχόντων σε διάστημα διετίας, κάθε 6 μήνες, με σκοπό την ακριβή και αξιόπιστη καταγραφή του επιπολασμού των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών και τη σύγκρισή τους καθώς και την καταγραφή των χαρακτηριστικών τους. Σκοπός της προοπτικής και ελεγχόμενης μελέτης ήταν η αντιμετώπιση των πιθανών συστηματικών σφαλμάτων των προγενέστερων μελετών (αναδρομική αξιολόγηση κεφαλαλγιών, απουσία ομάδας ελέγχου, μη χρησιμοποίηση δομημένων ημερολογίων κεφαλαλγίας) και η εξαγωγή ασφαλών και αξιόπιστων συμπερασμάτων όσον αφορά τον επιπολασμό των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών σε ασθενείς με ΠΣ. Η μελέτη αυτή ανέδειξε πως ο επιπολασμός όλων των πρωτοπαθών κεφαλαλγιών ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς με ΠΣ έναντι των υγιών μαρτύρων (60.14% vs 41.7% p=0.014). Ομοίως, ο επιπολασμός της ημικρανίας στους ασθενείς με ΠΣ ήταν 31.3% έναντι 16.7% στους υγιείς μάρτυρες (p=0.028) ενώ όσον αφορά την ΚΤΤ δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες 34.4% έναντι 29.2 (p=0.535). Οι ασθενείς με ΠΣ βρέθηκε πως ήταν περισσότερο από δύο φορές πιο πιθανό να εμφανίσουν ημικρανία συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (OR = 2.3; 95% CI: 1.26 - 4.21; p = 0.007) ενώ παρουσίαζαν συχνότερα, εντονότερα και μεγαλύτερα σε διάρκεια επεισόδια ημικρανίας συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Συμπερασματικά, η παρούσα διατριβή ανέδειξε ότι οι πρωτοπαθείς κεφαλαλγίες, και κυρίως η ημικρανία, είναι σημαντικά συχνότερες στους ασθενείς με ΠΣ σε σύγκριση με υγιή άτομα, εύρημα που επιβεβαιώθηκε τόσο σε συγχρονική όσο και σε προοπτική μελέτη με ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ημικρανίας και της παρουσίας απομυελινωτικών βλαβών σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη μετάδοση και αντίληψη του πόνου, γεγονός που ενισχύει την υπόθεση πως η απομυελίνωση και εκφύλιση συγκεκριμένων «στρατηγικών» περιοχών φαίνεται να αποτελεί κυρίαρχη αιτία του αυξημένου επιπολασμού ημικρανίας σε ασθενείς με ΠΣ . Τα ευρήματα αυτά αναδεικνύουν την ανάγκη για αυξημένη εγρήγορση και αναγνώριση των κεφαλαλγιών στους ασθενείς με ΠΣ, καθώς και για έγκαιρη θεραπεία με σκοπό την βελτίωση της ποιότητας των ασθενών και την καλύτερη πρόγνωση.