Αναζήτηση προβλεπτικών ιστικών δεικτών στους όγκους εκ γεννητικών κυττάρων των όρχεων

Abstract

Testicular Germ Cell Tumors (TGCTs) are the most frequent solid malignancies in young adult men. Regardless of differences in their cell of origin, all TGCTs are considered highly curable malignancies. However, approximately 3-5% of all TGCTs and 10-15% of initially advanced TGCTs do not respond to platinum-based chemotherapies, often resulting in death. The purpose of our paper is to investigate whether immunohistochemical expression of MLH1 and REV-7 can be used as predictive tissue markers for TGCTs. The main demographic and clinicopathological characteristics of 64 male patients with TGCTs were retrospectively obtained from two large Oncology Clinics in Greece. Patients had undergone orchiectomy from 2007 to 2022, in five renowned Centers in Greece. 31 seminomas and 33 non-seminomas were included. 48 patients had chemosensitive disease, while 16 had chemoresistant disease. 53 specimens showed preserved MLH1 expression in nuclei of cancer cells, while 11 specimens had lost MLH1 expression. Expression of MLH1 was only significantly associated with lower patients’ age and not with chemoresistance. 8 out of 16 patients (50.0%) with chemoresistant disease and 8 out of 48 patients (16.7%) with chemosensitive disease were REV-7 positive. This difference was statistically significant. Moreover, REV-7 positivity was significantly associated with various clinicopathological parameters and patients’ prognosis and survival. More precisely, positive REV-7 expression was associated with significantly lower survival and a 14.76 times greater hazard. Positive immunohistochemical expression of REV-7 has been reported in several different types of cancer, including testicular cancer, ovarian cancer, esophagus squamous cell carcinoma, prostate cancer, colorectal cancer, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer, lung cancer and skin cancer. High REV-7 expression has been associated with faster disease progression, resistance to available management options and worse prognosis in the majority of these tumors. Promising results, arising from REV-7 inactivation experiments, render REV-7 targeting a potential therapeutic strategy for future cancer management, especially in the cases of chemoresistant or radioresistant disease. Our findings imply that immunohistochemical staining for REV-7 could potentially be used as a predictive tissue marker for TGCT tumors. Additional well-designed studies on larger patient populations are needed so as to draw safer conclusions.

Οι όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων των όρχεων (Testicular Germ-Cell Tumors, TGCTs) είναι οι πιο συχνοί συμπαγείς όγκοι που συναντώνται σε νεαρούς ενήλικες άνδρες. Ανεξάρτητα από τις διαφορές στο κύτταρο προέλευσής τους, όλοι οι TGCTs θεωρούνται δυνητικά ιάσιμες κακοήθειες χαρακτηριζόμενοι από εξαιρετική πρόγνωση. Ωστόσο, περίπου το 3-5% όλων των TGCTs και το 10-15% των αρχικά προχωρημένων TGCTs δεν ανταποκρίνονται στη χορηγούμενη χημειοθεραπεία, η οποία συνήθως βασίζεται στην πλατίνα, με αποτέλεσμα συχνά οι ασθενείς με χημειοανθεκτικούς όγκους να καταλήγουν από τη νόσο τους. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να διερευνήσει εάν η ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών MLH1 και REV-7 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προβλεπτικός ιστικός δείκτες για τους TGCTs. Τα βασικά δημογραφικά και κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά 64 ανδρών με TGCTs συλλέχθηκαν αναδρομικά από δύο μεγάλες Ογκολογικές Κλινικές της Ελλάδας. Οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή από το 2007 έως το 2022, σε πέντε φημισμένες Ουρολογικές Κλινικές της Ελλάδας. Στο δείγμα μας, συμπεριλήφθηκαν 31 σεμινώματα και 33 μη σεμινωματώδεις όγκοι. Οι 48 ασθενείς είχαν χημειοευαίσθητους TGCTs, ενώ οι 16 ασθενείς είχαν χημειοανθεκτική νόσο. 53 από τα δείγματα επέδειξαν διατηρημένη έκφραση του MLH1 στους πυρήνες των καρκινικών κυττάρων, ενώ 11 δείγματα είχαν απώλεια έκφρασης του MLH1 στους πυρήνες των καρκινικών κυττάρων. Η απώλεια της έκφραση του MLH1 συσχετίστηκε σημαντικά μόνο με τη χαμηλότερη ηλικία των ασθενών, ενώ δεν έδειξε κάποια συσχέτιση με τη χημειοανθεκτικότητα. Όσον αφορά στην έκφραση του REV-7, οχτώ από τους 16 ασθενείς (50%) με χημειοανθεκτική νόσο και 8 από τους 48 ασθενείς (16,7%) με χημειοευαίσθητη νόσο είχαν θετική έκφραση του REV-7. Η διαφορά αυτή βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντική. Επιπλέον, η θετική έκφραση του δείκτη REV-7 βρέθηκε να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με διάφορες κλινικοπαθολογικές παραμέτρους, καθώς και με την πρόγνωση και την επιβίωση των ασθενών. Πιο συγκεκριμένα, η θετική έκφραση του REV-7 συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερη επιβίωση και 14,76 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο. Θετική ανοσοϊστοχημική έκφραση του REV-7 έχει αναφερθεί σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των όρχεων, του καρκίνου των ωοθηκών, του πλακώδους καρκίνου του οισοφάγου, του καρκίνου του προστάτη, του καρκίνου του παχέως εντέρου, του διάχυτου λεμφώματος από Β-κύτταρα, του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου του πνεύμονα και του καρκίνου του δέρματος. Η υψηλή έκφραση του REV-7 έχει συσχετιστεί με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, αντίσταση στις διαθέσιμες επιλογές θεραπείας και χειρότερη πρόγνωση στην πλειονότητα αυτών των όγκων. Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, που προκύπτουν από πειράματα αδρανοποίησης του REV-7, καθιστούν τη μοριακή στόχευση του REV-7 μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική για τη μελλοντική διαχείριση του καρκίνου, ειδικά σε περιπτώσεις χημειοανθεκτικής ή ακτινοανθεκτικής νόσου. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης REV-7 θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί ως προβλεπτικός ιστικός δείκτης για τους TGCTs. Η διενέργεια πρόσθετων καλά σχεδιασμένων μελετών σε μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών κρίνεται απαραίτητη, προκειμένου να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα.