Έρευνα ανακάλυψης φαρμάκων με βάση τη δομή για τον μεταφορέα MmpL3 του mycobacterium tuberculosis και το κανάλι πρωτονίων M2 του ιού της γρίπης Α

Περίληψη

Το SQ109 είναι ένα υποψήφιο φάρμακο για τη φυματίωση που έχει υψηλή δραστικότητα κατά του Mycobacterium tuberculosis και θεωρείται ότι λειτουργεί εν μέρει μέσω της παρεμπόδισης της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος αναστέλλοντας τον μεταφορέα MmpL3. Επίσης έχει δραστικότητα έναντι βακτηρίων και πρωτόζωων παρασίτων που στερούνται MmpL3, όπου μπορεί να δράσει ως αποζεύκτης, στοχεύοντας στις λιπιδικές μεμβράνες και την ομοιόσταση του Ca2+. Σε αυτή την δουλειά, δείξαμε χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (MD) ότι το προφίλ πρόσδεσης εννέα αναλόγων του SQ109 ήταν συνεπές με τη X-ray κρυσταλλογραφική δομή του συμπλόκου MmpL3 - SQ109. Δείξαμε ότι η περιστροφή του SQ109 γύρω από τον δεσμό άνθρακα-άνθρακα στη μονοπρωτονιωμένη μονάδα αιθυλενοδιαμίνης ευνοεί δύο gauche διαμορφώσεις ως ενεργειακά ελάχιστα στο νερό ή στον λιπόφιλο διαλύτη χρησιμοποιώντας υπολογισμούς DFT καθώς και εντός της περιοχής πρόσδεσης του μεταφορέα χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής. Τα αποτελ ...
περισσότερα

Περίληψη σε άλλη γλώσσα

SQ109 is a tuberculosis drug candidate that has high potency against Mycobacterium tuberculosis and is thought to function at least in part by blocking cell wall biosynthesis by inhibiting the MmpL3 transporter. It also has activity against bacteria and protozoan parasites that lack MmpL3, where it can act as an uncoupler, targeting lipid membranes and Ca2+ homeostasis. Here, we showed using molecular dynamics (MD) simulations that the binding profile of nine SQ109 analogs was consistent with the X-ray structure of MmpL3 – SQ109 complex. We showed that rotation of SQ109 around carbon–carbon bond in the monoprotonated ethylenediamine unit favors two gauche conformations as minima in water and lipophilic solvent using density functional theory (DFT) calculations as well as inside the transporter’s binding area using MD simulations. Our results from MD simulations suggested that sizeable C-2 adamantyl adducts of SQ109 can fill a lipophilic region between Tyr257, Tyr646, Phe260 and Phe649 ...
περισσότερα
Η διατριβή είναι δεσμευμένη από τον συγγραφέα  (μέχρι και: 4/2024)
DOI
10.12681/eadd/55484
Διεύθυνση Handle
http://hdl.handle.net/10442/hedi/55484
ND
55484
Εναλλακτικός τίτλος
Structure-based drug discovery research on the MmpL3 transporter of mycobacterium tuberculosis and the M2 proton channel of influenza A virus
Συγγραφέας
Σταμπολάκη, Μαριάννα (Πατρώνυμο: Στυλιανός)
Ημερομηνία
2023
Ίδρυμα
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ). Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Φαρμακευτικής. Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας
Εξεταστική επιτροπή
Κολοκούρης Αντώνιος
Παπαναστασίου Ιωάννης
Λουγιάκης Νικόλαος
Μικρός Εμμανουήλ
Μαυρομούστακος Θωμάς
Andreas Loren
Griesinger Christian
Επιστημονικό πεδίο
Ιατρική και Επιστήμες ΥγείαςΕπιστήμες Υγείας ➨ Επιστήμες υγείας, γενικά
Λέξεις-κλειδιά
SQ109; MmpL3; Προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής; Aλχημική σχετική ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης; MM-GBSA; Συγγένεια πρόσδεσης; Οργανική σύνθεση; Θερμιδομετρία; Φυματίωση; Ελονοσία; Λεϊσμανίαση; Αδαμαντυλοαμίνη; Αλκυλοαμίνη κλωβού; Ιός γρίπης Α; S31N M2; WT M2; Μαγική γωνία περιστροφής; NMR στερεάς κατάστασης; Ανάλυση λιποσομικής ροής πρωτονίων
Χώρα
Ελλάδα
Γλώσσα
Αγγλικά
Άλλα στοιχεία
εικ., πιν., σχημ., γραφ.
Στατιστικά χρήσης
ΠΡΟΒΟΛΕΣ
Αφορά στις μοναδικές επισκέψεις της διδακτορικής διατριβής για την χρονική περίοδο 07/2018 - 07/2023.
Πηγή: Google Analytics.
ΞΕΦΥΛΛΙΣΜΑΤΑ
Αφορά στο άνοιγμα του online αναγνώστη για την χρονική περίοδο 07/2018 - 07/2023.
Πηγή: Google Analytics.
ΜΕΤΑΦΟΡΤΩΣΕΙΣ
Αφορά στο σύνολο των μεταφορτώσων του αρχείου της διδακτορικής διατριβής.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.
ΧΡΗΣΤΕΣ
Αφορά στους συνδεδεμένους στο σύστημα χρήστες οι οποίοι έχουν αλληλεπιδράσει με τη διδακτορική διατριβή. Ως επί το πλείστον, αφορά τις μεταφορτώσεις.
Πηγή: Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών.