Τρισδιάστατη εκτύπωση μιγμάτων χιτοζάνης και παραγώγων της για ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκων

Abstract

It is commonly accepted that delivery of drug compounds on the skin provides a more convenient and preferable route of administration. Natural derived polymers are appealing materials for many applications, including dermal patches, due to their excellent properties. However, natural polymers have drawbacks which can be overcome through chemical modification of the natural polymers as well as the formation of polymeric blends. Among natural polysaccharides, chitosan (CS) is a polymeric material extensively used in drug delivery systems, mainly owing to its biocompatibility and biodegradability. Three-dimensional (3D) printing is an innovative and very promising technology for the production of complex structures, which can find many applications in the biomedical field and pharmaceutical technology. Especially in the pharmaceutical industry, this technique has been widely examined owed to the ability of doze personalization in accordance to the special needs of each patient. However, 3D printing of natural polysaccharides remains a challenge due to their poor mechanical properties. The aim of the present thesis is the synthesis of new CS-derivatives with vanillin and 2-methoxy-4vinylphenol (MVP) along with the preparation of polymeric blends of the CS-derivatives with CS. The blends were prepared in mass ratios CS/CS-derivative 90/10, 80/20, 70/30, 60/40, 50/50, 40/60, 30/70, 20/80, 10/90 and their miscibility was profoundly examined. Inks designed for 3D printing were prepared in the ratios of the blends with the optimum synergy. The viscosity values of the inks revealed a shear-thinning behavior while the non-Newtonian behavior was established. The inks were extruded into grids of specific dimensions and their structural and physicochemical characteristics were assessed. The samples were able to maintain their structure after printing while their physicochemical properties were dependent on the ratio of the blends. The blend’s ratio drastically affected the swelling ability of the printed structure, which is a property with a great impact on the potential application of the samples in drug delivery systems. In the 3D printed samples, fluticasone propionate (FLU) a highly hydrophobic active compound, utilized for the alleviation of the symptoms of atopic dermatitis, was added. The in vitro release behavior of FLU was ameliorated and a controlled release was achieved. The release profile was drastically affected by the ratio of the blends consisting the inks as well as from the final concentration of FLU in the drug loaded patches. The results of the present thesis affirm the effect of the modification of CS structure with the phenolic monomers concerning the physicochemical properties of the derivatives as well as to the behavior of the prepared blends. The obtained inks were successfully extruded through a 3D printer of pneumatic extrusion while the in vitro release of the active compound revealed the prolonged and sustained release of FLU.

Η χορήγηση φαρμακευτικών δραστικών μέσω επιθεμάτων τοπικής χορήγησης είναι μια ενδιαφέρουσα εναλλακτική της συστηματικής από του στόματος χορήγησης. Τα φυσικά πολυμερή είναι ελκυστικά υλικά για πολλές βιοεφαρμογές συμπεριλαμβανομένης και της δημιουργίας επιθεμάτων τοπικής χορήγησης λόγω των εξαιρετικών τους ιδιοτήτων. Ωστόσο τα περισσότερα φυσικά πολυμερή εμφανίζουν μειονεκτήματα (περιορισμένη διαλυτότητα, χαμηλές μηχανικές ιδιότητες), τα οποία είναι εφικτό να υπερκαλυφθούν μέσω χημικής τροποποίησής τους καθώς και δημιουργίας μιγμάτων. Ανάμεσα στα φυσικά πολυμερή συγκαταλέγεται και η χιτοζάνη (CS), ένας πολυμερικός φορέας ο οποίος έχει μελετηθεί εκτεταμένα σε συστήματα χορήγησης φαρμακευτικών σκευασμάτων κυρίως λόγω της βιοσυμβατότητας και της βιοδιασπασιμότητάς της. Η τρισδιάστατη (3D) εκτύπωση είναι μια καινοτόμος τεχνική στον τομέα των φαρμακευτικών σκευασμάτων και πολλά υποσχόμενη για την παρασκευή πολύπλοκων δομών με εφαρμογή σε διάφορους τομείς της βιοϊατρικής και φαρμακευτικής τεχνολογίας. Στη φαρμακευτική τεχνολογία η χρήση της τεχνικής έχει βρει ιδιαίτερο πεδίο έρευνας λόγω της ικανότητας εφαρμογής προσωποποιημένων φαρμακευτικών σκευασμάτων ανάλογα με τις ανάγκες του εκάστοτε ασθενή. Ωστόσο, η εκτύπωση φυσικών πολυμερών είναι μια πρόκληση για την τεχνική της 3D εκτύπωσης λόγω των ισχνών μηχανικών τους ιδιοτήτων. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η σύνθεση δύο παραγώγων της CS με χρήση βιοπροερχόμενων ενώσεων όπως η βανιλίνη (VACS) και η 2-μεθοξυ-4-βινυλο φαινόλη (MVP) και ο σχηματισμός μιγμάτων των νέων παραγώγων με τη CS. Μίγματα της CS με τα νέα παράγωγα που συντέθηκαν παρασκευάσθηκαν στις αναλογίες CS/CS-παράγωγο 90/10, 80/20, 70/30, 60/40, 50/50, 40/60, 30/70, 20/80, 10/90 w/w και μελετήθηκαν σε βάθος σε ότι αφορά την αναμιξιμότητά τους. Στις αναλογίες όπου διαπιστώθηκε η βέλτιστη αλληλεπίδραση μεταξύ των πολυμερών, μελετήθηκε η παρασκευή μελανιών υψηλής συγκέντρωσης. Το ιξώδες των μελανιών μελετήθηκε αυξανομένης ταχύτητας περιστροφής και θερμοκρασίας και διαπιστώθηκε η μη νευτώνεια συμπεριφορά των μιγμάτων. Τα μελάνια εκτυπώθηκαν σε 3D πλέγματα τα οποία μελετήθηκαν αναφορικά με τη διαστασιακή τους σταθερότητα καθώς και τα φυσικοχημικά τους χαρακτηριστικά. Τα δείγματα είχαν την ικανότητα διατήρησης της δομής τους ενώ τα φυσικοχημικά τους χαρακτηριστικά εξαρτήθηκαν κυρίως από την αναλογία των πολυμερικών υλικών των μιγμάτων η οποία καθόρισε το ποσοστό προσρόφησης υδατικών διαλυμάτων, που είναι ένας από τους καθοριστικούς παράγοντες για την εφαρμογή τους σε συστήματα χορήγησης δραστικών.Στα πολυμερικά επιθέματα, προστέθηκε η φαρμακευτική δραστική προπιονική φλουτικαζόνη (FLU) η οποία χρησιμοποιείται κατά κύριο λόγο για τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας. Η FLU είναι μια υδρόφοβη δραστική με πολύ μικρή ικανότητα διάλυσης σε υδατικά διαλύματα. Ο έλεγχος της in vitro απελευθέρωσης από τα επιθέματα έδειξε σαφή βελτίωση της αποδέσμευσης της FLU συγκριτικά με την ικανότητα διάλυσης της καθαρής δραστικής. Μάλιστα, το προφίλ απελευθέρωσης εξαρτάται άμεσα από την αναλογία των πολυμερικών υλικών των μιγμάτων καθώς και από τη συγκέντρωση της δραστικής στα επιθέματα. Συνολικά, τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής καταδεικνύουν τη θετική επίδραση της τροποποίησης της δομής της CS με φαινολικά μονομερή, τόσο στα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των υλικών όσο και στη συμπεριφορά των μιγμάτων που μελετήθηκαν. Τα μελάνια που προέκυψαν εκτυπώθηκαν με επιτυχία μέσω εκτυπωτή πνευματικής εξώθησης ενώ η απελευθέρωση της δραστικής από τις εκτυπωμένες δομές είχε σαν αποτέλεσμα τη σαφή βελτίωση της απελευθέρωσης της FLU.