Ανάπτυξη συστήματος πολλαπλών δοσομονάδων για τριμερή αποδέσμευση φαρμάκων στο στόμαχο, το λεπτό και το παχύ έντερο

Abstract

In the present study the possibility of producing highly porous pellets of microcrystalline cellulose (MCC) was examined. High porosity is expected to reduce the density of pellets and affect the gastric emptying. Furthermore, it is expected to improve the loading ability. Initially were examined the effects of MCC type, of wetting liquid and drying method on the micromeritic, mechanical and disintegration properties of MCC pellets. Extrusion/spheronization was applied by using three types of MCC powder (Avicel®, Prosolv® and modified Avicel®) and two wetting liquids (water or water-isopropanol 60:40 w/w). Also, highly porous Avicel® pellets were prepared by the incorporation and extraction of pore former (NaCl). All the wet pellets were dried by employing three methods (fluidized bed, microwaves and freeze drying). It was found that the drying method has the greatest effect on the pellet size and porosity followed by the wetting liquid. Combination of water-isopropanol, freeze drying and modified MCC gave the greatest increase in pellet size and porosity. The increase in pellet porosity caused reduction in the resistance to deformation, tensile strength and disintegration time. Since the freeze drying caused the greatest increase on pellet porosity, the effects of initial freezing conditions (before the sublimation) on the pore volume and pore size distribution were evaluated. Freeze drying was applied after initial freezing under three different conditions (-30, -80 and -197 oC). Pellet porosity was found to increase with decreasing initial freezing temperature. The mean pore diameter was greater for the extracted pellets, followed by non extracted pellets made with water and water-isopropanol. Also, the pore diameter was greater for freezing at -80 o C while it was smaller at -197 o C. It was also noticed that the size of the pores formed by extraction of pore former is much smaller than that of pore former particles. This may be caused by the presence of “ink-bottle” pores. Therefore, pore shape of pellets was estimated by repeated mercury porosimetry and evaluation of mercury entrapment. From the mercury reintrusion it was found that the volumes of the second intrusion are considerably lower compared to the volumes of the first intrusion. Freeze-dried non-extracted pellets show lower formation of “ink-bottle” pores than fluidized bed dried pellets. Furthermore, water-isopropanol as wetting liquid results in higher “ink-bottle” percentage than water. The decrease of initial freezing temperature reduces the “ink-bottle” formation only when water is used as the granulating liquid. For the evaluation of drug loading ability as well as the release properties of porous pellets, MCC pellets with small pores or large pores were used. The pellets after loading by immersion in aqueous solution of riboflavin under vacuum and drying were coated with enteric and colonic coatings using methacrylic polymers. The requirements for effective gastroresistant coating and the release before and after coating were also evaluated. It was found that: a) The drug loading ability was higher for the pellets with large pores. b) The drug release from the non coated pellets was immediate, controlled by diffusion and faster for pellets with large pores. c) The required polymer dispersion for the effective gastro-resistance was higher for the case of pellets with large pores and the profile of drug release was delayed and reduced with the increase of the coating applied.

Στη διατριβή αυτή εξετάστηκε η δυνατότητα επίτευξης μικροσφαιρών υψηλού πορώδους με εφαρμογή της μεθόδου εξώθησης-σφαιροποίησης διυγραμένης κονιοποιημένης μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) και εν συνεχεία ψύξη και απομάκρυνση του κρυσταλλωμένου υγρού κοκκοποίησης δια εξαχνώσεως με ξήρανση εν καταψύξει (λυοφιλοποίηση). Το υψηλό πορώδες αναμένεται να ελαττώνει την πυκνότητα των μικροσφαιρών και να επηρεάζει το χρόνο γαστρικής κένωσης καθώς και τη δισκιοποιητική τους ικανότητα. Επιπλέον δε, να εξασφαλίζει τη δυνατότητα φόρτισης με αυξημένη ποσότητα δραστική ουσίας. Ως φορέας των μικροσφαιρών επιλέχθηκε η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), η οποία είναι κατάλληλη για τη διαδικασία της εξώθησης και σφαιροποίησης. Για την εμβροχή χρησιμοποιήθηκαν δύο κοκκοποιητικά υγρά, νερό και μείγμα νερού-ισοπροπανόλης στην προσπάθεια να προκύψουν μικροσφαίρες υψηλότερου πορώδους. Για την επίτευξη υψηλών τιμών πορώδους επιπλέον δοκιμάστηκε η προσθήκη κονιοποιημένου NaCl ως ποροσχηματιστή ο οποίος εν συνεχεία απομακρυνόταν από τις μικροσφαίρες με εκχύλιση μετά τη σφαιροποίηση. Η μελέτη των φυσικομηχανικών ιδιοτήτων των τελικών μικροσφαιρών έδειξε ότι η μέθοδος ξήρανσης επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό το πορώδες, τις μηχανικές ιδιότητες και την αποσάθρωση των μικροσφαιρών και μάλιστα η επίδραση αυτή εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο υγρό κοκκοποίησης. Υψηλότερο πορώδες έδωσε η χρήση μείγματος νερού-ισοπροπανόλης και η εφαρμογή ξήρανσης εν καταψύξει. Επιπλέον δε, υψηλό πορώδες επιτεύχθηκε με ενσωμάτωση NaCl ως ποροσχηματιστή και εν συνεχεία εκχύλιση. Η αύξηση του πορώδους γενικά, βρέθηκε να σχετίζεται με μείωση της μηχανικής αντοχής τους. Επειδή η εφαρμογή της ξήρανσης εν καταψύξει έδωσε μικροσφαίρες μέγιστου πορώδους εξετάστηκε περαιτέρω η εφαρμογή τριών διαφορετικών συνθηκών ψύξης (-30, -80 και -197οC), πριν από την ξήρανση εν καταψύξει, σε MCC μικροσφαίρες εκχυλισμένες και μη. Από τη μελέτη βρέθηκε ότι το πορώδες των μικροσφαιρών αυξάνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης. Επιπλέον, και το μέγεθος των πόρων επηρεάζεται από το κοκκοποιητικό υγρό και τη θερμοκρασία αρχικής ψύξης. Η μέση διάμετρος πόρων είναι μέγιστη για τις εκχυλισμένες μικροσφαίρες και ακολουθούν οι μη εκχυλισμένες που παρασκευάζονται με νερό και εν συνεχεία με νερό-ισοπροπανόλη. Η μέση διάμετρος πόρων βρέθηκε να είναι μέγιστη για θερμοκρασία ψύξης -80 οC και ελάχιστη για -197 oC. Από τις μετρήσεις του μεγέθους των πόρων βρέθηκε επιπλέον ότι στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες είναι μικρότερο σε σχέση με το μέγεθος των σωματιδίων του ποροσχηματιστή. Αυτό αποδόθηκε στην παρουσία πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» και γι’ αυτό το λόγο το σχήμα των πόρων μελετήθηκε με εφαρμογή επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας και εκτίμηση του παγιδευόμενου όγκου υδραργύρου μέσα στους πόρους. Τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας έδειξαν ότι το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» ήταν μεγαλύτερο στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες, ακολούθως στις μικροσφαίρες που παρασκευάστηκαν με μείγμα νερού-ισοπροπανόλης και τέλος σ’ αυτές με νερό. Το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» γενικά είναι μικρότερο όταν χρησιμοποιείται η ξήρανση εν καταψύξει και μειώνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης. Η φόρτισή των πορωδών μικροσφαιρών έγινε με βύθιση σε υδατικό διάλυμα ριβοφλαβίνης και εφαρμογή κενού. Μετά τη φόρτιση και την ξήρανση οι μικροσφαίρες επικαλύφθηκαν με μεθακρυλικά πολυμερή για εντερική και ορθική αποδέσμευση και εκτιμήθηκαν οι απαιτήσεις σε πολυμερές για επίτευξη γαστροανθεκτικότητας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι: α) Οι μικροσφαίρες με μεγάλους πόρους έχουν μεγαλύτερη ικανότητα φόρτισης β) Η αποδέσμευση από τις μη επικαλυμμένες πορώδεις μικροσφαίρες γίνεται άμεσα και ακολουθεί κυρίως μηχανισμό διάχυσης. γ) Η απαιτούμενη ποσότητα πολυμερικών διασπορών (Eudragit L30D-55 και FS30D) για επίτευξη αποτελεσματικής γαστροανθεκτικότητας είναι μεγαλύτερη στην περίπτωση εκχυλισμένων μικροσφαιρών με μεγάλους πόρους και η αποδέσμευση καθυστερεί και επιβραδύνεται με αύξηση του πάχους της επικάλυψης.