Γενετικές και επιγενετικές μεταβολές στην επιπλεγμένη ή μη επιπλεγμένη με προεκλαμψία διαβητική κύηση

Abstract

Nowadays, the increasing prevalence of obesity today seems to have a negative impact on the gestational period, leading more and more pregnant patients to develop complications such as Gestational Diabetes or Preeclampsia, which is a serious hypertensive disorder of pregnancy. Epigenetic modifications that modulate gene regulation are thought to be involved in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus, and in addition, epigenetic alterations are thought to play a role in mediating pregnancy-related complications, such as preeclampsia. Having investigated epigenetic mechanisms, such as the change in the methylation status of the DNA of the promoter of the genes involved in inflammation and therefore the modification of gene expression during pregnancy, we came to specific conclusions. The most important of these were the following: Regarding preeclampsia, the IL15 and IL17RA genes were found to be significantly hypermethylated in patients with preeclampsia compared with healthy individuals. In addition, the ATF2, CCL25, IL12B, and IL6ST genes were hypermethylated in Gestational Diabetes compared to Preeclampsia. Given that we were able to highlight different patterns of methylation between Gestational Diabetes and Preeclampsia in proinflammatory factors, we studied genetic changes in the proinflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6) and in vascular endothelial growth factor (VEGF), both known to be involved in the onset of the above complications with the aim of identifying possible predisposing factors for the early diagnosis of such problems in pregnancy. Genetic analysis showed reduced expression of VEGF in complicated pregnancies, such as preeclampsia and pregnancies with pre-existing type 2 diabetes. In contrast, increased expression of VEGF-R receptor levels was identified in these pregnancies. In addition, similar findings were discovered among pregnant women with increased body mass index (BMI), leading to the conclusion that the genetic profile of the obese woman shares a common background with that of the diabetic one and therefore predisposes to complications in pregnancy. Regarding the analysis of interleukin 6 polymorphisms, it was found that the G allele is associated with the occurrence of complications in pregnancy, either in the form of diabetes or in the form of preeclampsia. It is interesting here that obese pregnant women also carried the same polymorphism, making obesity potentially a form of complicated pregnancy. Overall, understanding of the genetic and epigenetic regulation of preeclampsia at the level of both the maternal genes and those of the placenta and other organs involved could provide new biomarkers and therapeutic targets for improving the management of this disease, which unfortunately even today is a significant cause of increased maternal mortality and / or perinatal morbidity.

O αυξανόμενος επιπολασμός της παχυσαρκίας στη σημερινή εποχή φαίνεται ότι δημιουργεί αρνητικό αντίκτυπο στην περίοδο της κύησης, οδηγώντας ολοένα και περισσότερες έγκυες ασθενείς να εμφανίζουν επιπλοκές, όπως Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης ή Προεκλαμψία, που αποτελεί σοβαρή υπερτασική νόσο της κύησης. Επιγενετικές τροποποιήσεις που διαμορφώνουν τη γονιδιακή ρύθμιση θεωρούνται ότι εμπλέκονται στην παθογένεια του Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης, ενώ επιπλέον θεωρείται ότι επιγενετικές αλλοιώσεις μπορούν να διαδραματίσουν ρόλο στη διαμεσολάβηση επιπλοκών που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη, όπως η προεκλαμψία. Έχοντας διερευνήσει επιγενετικούς μηχανισμούς, όπως αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA του προαγωγέα των γονιδίων που εμπλέκονται στη φλεγμονή και τροποποιήσεις της γονιδιακής έκφρασης κατά τη διάρκεια της κύησης, καταλήξαμε σε συγκεκριμένα συμπεράσματα. Τα σημαντικότερα από αυτά ήταν τα εξής: Σε ό,τι αφορά την προεκλαμψία, τα γονίδια IL15 και IL17RA είναι σημαντικά υπερμεθυλιωμένα σε ασθενείς με προεκλαμψία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Επιπλέον, τα γονίδια ATF2, CCL25, IL12B και IL6ST υπερμεθυλιώνονται στο Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης σε σύγκριση με την Προεκλαμψία. Δεδομένου ότι αναδείχθηκαν διαφορετικά μοτίβα μεθυλίωσης σε γονίδια των προφλεγμονωδών παραγόντων μεταξύ Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης και Προεκλαμψίας, μελετήσαμε γενετικές μεταβολές στην προφλεγμονώδη κυτοκίνη ιντερλευκίνη 6 (IL-6) και στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα VEGF και τον υποδοχέα του VEGF-R, μορίων που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στην εκδήλωση των ανωτέρω επιπλοκών, με στόχο την πιθανή αναγνώριση προδιαθεσικών παραγόντων για την έγκαιρη διάγνωση των προβλημάτων στην κύηση. H γονιδιακή ανάλυση ανέδειξε μειωμένη έκφραση του VEGF με ταυτόχρονα αυξημένη έκφραση του VEGF-R στις επιπλέγμενες κυήσεις, όπως στην Προεκλαμψία και στις κυήσεις με προϋπάρχοντα Σακαχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2. Ανάλογα ήταν τα ευρήματα στις έγκυες γυναίκες με αυξημένο δείκτη μάζας-σώματος, οδηγώντας στο συμπέρασμα πως το γονιδιακό προφίλ της παχύσαρκης εγκύου έχει κοινό υπόβαθρο με αυτό της διαβητικής και επομένως προδιαθέτει σε επιπλεγμένη κύηση. Σε ό,τι αφορά την ανάλυση των πολυμορφισμών της ιντερλευκίνης 6, το αλλήλιο G φάνηκε να σχετίζεται με την εμφάνιση επιπλοκών στην κύηση, είτε με τη μορφή Σακχαρώδη Διαβήτη είτε με τη μορφή Προεκλαμψίας. Και σε αυτήν την περίπτωση, οι παχύσαρκες έγκυες έφεραν τον ίδιο πολυμορφισμό με τις γυναίκες με επιπλεγμένη κύηση, υποδηλώνοντας πως η παχυσαρκία αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα πρόκλησης επιπλεγμένης κύησης. Συνολικά, η κατανόηση της γενετικής και επιγενετικής ρύθμισης στην προεκλαμψία τόσο στο γονιδίωμα στη συστηματική κυκλοφορία της μητέρας όσο και τοπικά στον πλακούντα και σε άλλα εμπλεκόμενα όργανα, θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάδειξη νέων βιοδεικτών και πιθανών θεραπευτικών στόχων για τη βέλτιστη διαχείριση της κατάστασης, η οπoία δυστυχώς ακόμη και σήμερα αποτελεί σημαντική αιτία αυξημένης μητρικής θνητότητας και/ή περιγεννητικής θνησιμότητας.