Τροποποιητές Τ-πρωτεϊνοπαθητικών μηχανισμών

Abstract

Accumulation of highly post-translationally modified Tau proteins is a hallmark of a neurodegenerative disorders known as Tauopathies, the most common of which is Alzheimer’s disease. Although the initiating mechanisms remain largely elusive, pathogenic transformation of physiological Tau isoforms is characterized by their hyper-phosphorylation and eventual aggregate formation. Although hTau phosphorylation and its regulation has received waning attention lately, hyper-phosphorylation at disease linked phosphoepitopes remain strong pathology-linked biomarkers. Therefore, understanding the patterns and regulation of hTau phosphorylation is essential to monitor pathologies and their progression, but just as importantly, to understand its contribution to the IDRmediated structural plasticity of this protein. The results herein describe a sequence of apparent “gatekeeper” phosphorylations, which affect both hTau toxicity and neuronal dysfunction in Drosophila that could also serve as disease biomarkers in patients. The other characteristic linked to neurodegenerative Tauopathies is the insoluble hTau aggregates, that may contribute to toxicity in later stages of the disease. It has been unclear whether cognitive deficits are consequent of aggregate accumulation, compromising generalized neuronal health and eventually leading to neurodegeneration. The data herein, supporting the idea that insoluble aggregates are protective or permissive of neuronal activities that underlie associative learning and memory and aggregation promoting pharmaceuticals may be more appropriate to treat AD-linked cognitive deficits in patients.

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες περιλαμβάνουν ένα σύνολο ασθενειών που σχετίζονται με τη προοδευτική απώλεια της δομής ή της λειτουργίας των νευρώνων (εκφύλιση) και οδηγούν στο θάνατο των νευρώνων και των ιστών και συνεπώς στην επικείμενη δυσλειτουργία του εγκεφάλου. Μια ιδιαίτερη κατηγορία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών αποτελούν οι Τ-πρωτεϊνοπάθειες, δηλαδή οι ασθένειες που σχετίζονται με την πρωτεΐνη Τ (με κυριότερη τη νόσο του Alzheimer) και χαρακτηρίζονται από υπερ-φωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη T ή από μεταλλάξεις στο γονίδιο τ. Τα τελευταία χρόνια έχει διεξαχθεί πληθώρα μελετών για την ανάδειξη των μοριακών μηχανισμών με τους οποίους η πρωτεΐνη Τ οδηγεί σε νευροεκφυλισμό. Στόχος της παρούσας εργασίας ήταν ο χαρακτηρισμός συγκεκριμένων θέσεων φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης Τ που καθορίζουν την τοξικότητά της καθώς και η μελέτη του ρόλου που διαδραματίζουν τα συσσωματώματα στις διεργασίες που απαιτούνται για την εξαρτώμενη από την πρωτεϊνοσύνθεση μνήμη. Η κατανόηση του προτύπου και του τρόπου ρύθμισης της φωσφορυλίωσης της ανθρώπινης πρωτεΐνης Τ είναι σημαντική για την παρακολούθηση και εξέλιξη διαφόρων Τ-πρωτεϊνοπαθειών. Η αναγνώριση συγκεκριμένων θέσεων φωσφορυλίωσης, οι οποίες δρουν ως «θυροφύλακες» για μια σειρά άλλων επικείμενων φωσφορυλιώσεων, μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο βιοδείκτη για την πρόγνωση των Τ-πρωτεϊνοπαθειών. Ενώ, η διερεύνηση του ρόλου των συσσωματωμάτων σε συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες μπορεί να υποδείξει πιθανούς φαρμακευτικούς στόχους (π.χ φάρμακα που επάγουν ή αναστέλλουν τη συσσωμάτωση), ως καταλληλότερους για την θεραπεία των γνωστικών δυσλειτουργιών και στον άνθρωπο.