Ο ρόλος του WNT b-catenin στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη και στις αποβολές του πρώτου τριμήνου

Abstract

Demystifying the events around early pregnancy is challenging. A wide network of mediators and signaling cascades orchestrate the processes of implantation and trophoblast proliferation. Dysregulation of these pathways could be implicated in early pregnancy loss. There is accumulating evidence around the role of Wnt pathway in implantation and early pregnancy. The purpose of this study was to explore alterations in the expression of Wnt4, Wnt6 and β-catenin in placental tissue obtained from human first trimester euploid miscarriages versus normally developing early pregnancies. The study group consisted of first trimester miscarriages (early embryonic demises and incomplete miscarriages) and the control group of social terminations of pregnancy (TOPs). The placental mRNA expression of Wnt4, Wnt6 and β-catenin was studied using reverse transcription PCR and real time PCR. Only euploid conceptions were included in the analysis. Wnt4 expression was found significantly increased in placental tissue from first trimester miscarriages versus controls (p=0.003). No significant difference was documented in the expression of Wnt6 (p=0.286) and β-catenin (p=0.793). There was a 5.1fold increase in Wnt4 expression for early embryonic demises versus TOPs and a 7.6fold increase for incomplete miscarriages versus TOPs – no significant difference between the two subgroups of miscarriage (p=0.533).This is, to our knowledge, the first study demonstrating significant alteration of Wnt4 expression in human placental tissue, from failed early pregnancies compared to normal controls. Undoubtedly, a more profound study is needed to confirm these preliminary findings and explore Wnt mediators as potential targets for strategies to predict and prevent miscarriage.

Οι διεργασίες γύρω από την πρώιμη εμβρυική ανάπτυξη και πλακουντοποίηση είναι ιδιαίτερα πολύπλοκες και διέπονται από πολλαπλούς σηματοδοτικούς καταρράκτες. Διαταραχές σε αυτή την αυστηρά ενορχηστρομένη διαδικασία είναι συνδεδεμένες με αποβολές πρώτου τριμήνου και επιπλοκές κύησης όπως η προεκλαμψία και η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης. Υπάρχουν ενδείξεις από την υπάρχουσα βιβλιογραφία πως το Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι έχει ιδιαίτερησημασία για την αρχόμενη κύηση. Ανάμεσα στους παράγοντες του μονοπατιού, οι Wn4, Wnt6και η β-κατενίνη φαίνονται να έχουν ιδιαίτερη σημασία για ανθρώπινη κύηση.Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει την έκφραση των Wnt4, Wnt6 και β-κατενίνης σε ανθρώπινο τροφοβλαστικό ιστό που λήφθηκε από αποβολές πρώτου τριμήνου σε σχέση με φυσιολογικά εξελισσόμενες κυήσεις που τερματίστηκαν για κοινωνικούς λόγους (ομάδα αναφοράς). Επίσης, διερευνήθηκε η διαφορά έκφρασης των γονιδίων αυτών ανάμεσα στις δύο υπο-ομάδες αποβολών πρώτου τριμήνου (ατελείς αποβολές και παλίνδρομες κυήσεις).42 δείγματα τροφοβλαστικού ιστού συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μετά από προγραμματισμένη ή επείγουσα χειρουργική αντιμετώπιση αποβολής πρώτου τριμήνου ή προγραμματισμένο χειρουργικό τερματισμό κύησης. Η έκφραση των Wnt4, Wnt6 και βκατενίνης μελετήθηκε με τη χρήση reverse transcription PCR και real time PCR. Η έκφραση του Wnt4 mRNA βρέθηκε στατιστικά σημαντικά αυξημένη στις αποβολές πρώτου τριμήνου σε σχέση με φυσιολογικά εξελισσόμενες κυήσεις που τερματίστηκαν λόγω επιθυμίας της μητέρας. Η έκφραση του Wnt4 ήταν πιο αυξημένη στην υπο-ομάδα των ατελών αποβολών σε σύγκριση με τις παλίνδρομες, ωστόσο η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Δεν παρατηρήθηκεστατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση του Wnt6 και της β-κατενίνης σε επίπεδο mRNA ανάμεσα στις αποβολές πρώτου τριμήνου και την ομάδα αναφοράς. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των γυναικών ή την ηλικία κύησης.Αυτή η μελέτη είναι, εξ όσων γνωρίζουμε, η πρώτη μελέτη σε ανθρώπινο τροφοβλαστικό ιστό που να υποδηλώνει στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση του Wnt4 σε αποβολές πρώτου τριμήνου σε σύγκριση με φυσιολογικά εξελισσόμενες κυήσεις. Αυτά τα ευρήματα είναι σε συμφωνία με την υπάρχουσα βιβλιογραφία που καταγράφει σημαντικό ρόλο του Wnt μονοπατιού στην εμφύτευση και πλακουντοποίηση στην αρχόμενη κύηση. Το εύρημά μας είναι ιδιαίτερης σημασίας καθώς αναδεικνύει την ανάγκη για ισορροπημένη, στενή ρύθμιση της Wnt σηματοδότησης και συνδέει για πρώτη φορά την υπερέκφραση του μη κανονικού Wnt μονοπατιού με διαταραχή πλακουντοποίησης σε αυτό το στάδιο εγκυμοσύνης. Μεγαλύτερες μελέτες χρειάζονται για την καλύτερη κατανόηση της Wnt σηματοδότησης στην παλινδρόμησηευπλοειδικών κυημάτων. Απώτερος στόχος είναι η αύξηση των ζώντων γεννήσεων με την ανάπτυξη μη επεμβατικών δεικτών πρόβλεψης αποβολών πρώτου τριμήνου αλλά και ο σχεδιασμός υλοποιήσιμων στρατηγικών πρόληψής τους.