Μελέτη μηχανισμών αποφυγής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σχετιζόμενη με τη ραβδομυόλυση σε υπερμαραθωνοδρόμους

Abstract

Introduction: The effect of exercise on renal function has not been extensively studied. To date, the potential short-term adverse effect of renal impairment on long-distance runners remains unclear. Previous studies have found an effect on renal function by comparing biomarker values of renal function before and after the race. The actual time changes for the onset of acute renal failure (AKI) during a ultramarathon race and its short-term effects are unknown. The final outcome of AKI depends on the balance between repair mechanisms and regenerative pathways. The latter include cell cycle disruption, apoptosis, differentiation, inflammatory penetration, epigenetic factors and pro-fibrotic changes. Poor adaptive repair and disrupted regeneration have both been suggested to contribute to mechanisms that may link acute injury to chronic damage after a AKI. Although a large number of pathological conditions are known risk factors for AKI, subclinical and recurrent attacks that cause acute renal failure are likely to worsen long-term renal function.The purpose of this dissertation was to study the effect of continuous and prolonged low-intensity exercise, such as the clinical model of healthy runners participating in the "Spartathlon" ultramarathon, on renal function through indicators of aseptic inflammation (CRP) and activation of biomarkers like klotho FGF -23, NGAL, KIM1, suPAR, evaluating the timing of renal impairment changes throughout the ultramarathon and short-term effects.Material and Method: The study used data collected from 23 runners who completed a "Spartathlon" ultramarathon in September 2009. Samples were collected within 24-48 hours before the race (Athens), immediately after the finish (Sparta) and 48 hours after the race. Measurements of serum creatinine (sCr), C-reactive protein (CRP) and other biochemical parameters were completed. AKI was defined based on the RIFLE criteria. The "Risk" for kidney damage was defined as an increase in serum creatinine (sCr) × 1.5 or glomerular filtration rate (GFR)> 25%. Renal damage was defined as a reduction of 2 × sCr or GFR> 50%. These two categories were combined to calculate the overall impact at the finish line and 48 hours after the race. The MDRD equation was used to calculate the estimated GFR(eGFR). Changes in biomarkers, klotho, FGF-23, NGAL, KIM1, suPAR for the manifestation and repair of acute renal failure were also measured.Results: The average age of the runners was 41.3 ± 6.6 years, 91.3% men and 8.7% women. Small changes in SCr levels were observed from Athens to Sparta and 48 hours later (1.1 ± 0.14, 1.2. 0.16, and 1.02 ± 0.11 mg / dl respectively with p <0.001). The eGFR decreased significantly from the measurement of Athens to the measurement of Sparta and then increased significantly in the 48 hours after reaching significantly higher levels than those of Athens (from 79 ± 15.6 to 71 ± 15 and 86.5 ± 14 mL /min/1.73 m2 with p <0.001). The CRP concentration increased significantly from the Athens measurement to the Sparta measurement and then decreased to 48 hours (from 1.2 ± 0.4 to 112.5 ± 33.1 and 87.9 ± 31 mg / L respectively with p <0.001) without affecting the renal function of athletes since the eGFR at 48 hours not only did not decrease but increased further. Serum NGAL levels increased significantly from the Athens to Sparta measurement (from 42.2 ± 14 to 82.9 ± 47.7 ng / mL, p = 0.002) and then remained at higher levels 48 hours after end of the race from those of Athens (from 42.2 ± 14 to 66 ± 22.5 ng / mL, p <0.001). KIM-1 decreased significantly from the measurement of Athens to the measurement of Sparta (p = 0.026) and at 48 hours even lower levels were observed than those of Athens (p <0.001). FGF-23 serum levels increased significantly from the Athens to Sparta measurement (from 4 ± 7.3 to 35.1 ± 29.2 pg / mL p <0.001) and then decreased significantly in the 48 hours after the race, reaching higher than those of Athens but without statistical significance. We found a similar course in the levels of klotho (from 2648 ± 3634.1 to 3575.4 ± 2535.7 and 2392.9 ± 2626.4 pg / mL respectively with p = 0.001). The suPAR increased significantly from the Athens measurement to the Sparta measurement and then decreased significantly at 48 hours later, reaching levels similar to those of Athens (from 1.9 ± 0.4 to 5 ± 0.8 and 1.9 ± 0.4 ng / mL respectively, with p <0.001).In conclusion, the combination ofthe alterationsof KIM-1, FGF23, Klotho and suPAR levelshas a potentialpredictive role for renal function/dysfunction of ultramarathon runners. Further investigation of signaling mechanisms is necessary to clarify the pleiotropic effects of the biomarkers.

Εισαγωγή: Η επίδραση της άσκησης στην νεφρική λειτουργία δεν είναι εκτενώς μελετημένη. Μέχρι σήμερα, το πιθανό βραχυπρόθεσμο επιβλαβές αποτέλεσμα της νεφρικής βλάβης σε δρομείς υπερ-αποστάσεων παραμένει ασαφές. Προηγούμενες μελέτες διαπίστωσαν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία συγκρίνοντας τιμές βιοδεικτών της νεφρικής λειτουργίας πριν και μετά τον αγώνα. Οι πραγματικές χρονικές μεταβολές για την εμφάνισης οξείας νεφρικής βλάβης (ΟΝΒ) κατά τη διάρκεια ενός υπερμαραθώνιου αγώνα και των βραχυπρόθεσμων επιπτώσεων της δεν είναι γνωστές. Η τελική έκβαση της ΟΝΒ εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ των μηχανισμών επιδιόρθωσης και αναγεννητικών οδών. Οι τελευταίες περιλαμβάνουν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, την απόπτωση, τη διαφοροποίηση, την φλεγμονώδη διείσδυση, επιγενετικούς παράγοντες και προ-ινωτικές αλλαγές. Η κακή προσαρμοστική επιδιόρθωση και η διαταραγμένη αναγέννηση, έχουν προταθεί ως μηχανισμοί που μπορεί να συνδέουν την οξεία βλάβη με χρόνιες βλάβες μετά από ΟΝΒ. Παρότι, ένας μεγάλος αριθμός παθολογικών συνθηκών είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για ΟΝΒ, είναι πιθανό υποκλινικές και επαναλαμβανόμενες προσβολές που προκαλούν οξεία νεφρική βλάβη, να επιδεινώσουν μακροχρόνια την νεφρική λειτουργία.Σκοπός της παρούσας έρευνας είναι να μελετήσει και να παρουσιάσει την επίδραση της παρατεταμένης και χαμηλής έως μέτριας έντασης άσκηση στη νεφρική λειτουργία σε υγιείς αθλητές μεγάλων αποστάσεων, ως ένα μοναδικό κλινικό μοντέλο προσαρμογής των ενδοθηλιακών προσαρμογών και της απαντητικότητας του σπειράματος στην καταπόνηση αυτού του τύπου άσκησης.Υλικό και Μέθοδος: Η μελέτη χρησιμοποίησε δεδομένα που συλλέχθηκαν από 23 δρομείς που ολοκλήρωσαν τον υπερμαραθώνιο "Σπάρταθλον" τον Σεπτέμβριο του 2009. Συλλέχθηκαν δείγματα εντός 24-48 ωρών πριν τον αγώνα (Αθήνα), αμέσως μετά τον τερματισμός τον (Σπάρτη) και 48 ώρες μετά τον αγώνα. Η ΟΝΒ ορίστηκε με βάση τα κριτήρια RIFLE. Ο «Κίνδυνος» για νεφρική βλάβη ορίστηκε ως η αύξηση της κρεατινίνης στον ορό (sCr) κατά 1,5 ή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR)> 25%. Η νεφρική βλάβη ορίστηκε ως διπλασιασμός της αρχικής τιμής Κρεατινίνης ορού ή GFR> 50%. Αυτές οι δύο κατηγορίες συνδυάστηκαν για να εκτιμηθεί συνολική επίπτωση στη νεφρική λειτουργία στη γραμμή τερματισμού και 48 ώρες μετά τον αγώνα. Για τον υπολογισμό του εκτιμούμενουGFRχρησιμοποιήθηκε η εξίσωση MDRD. Μετρήθηκαν επίσης, οι μεταβολές των βιοδεικτών, klotho, FGF-23, NGAL, KIM1, suPAR για την εκδήλωση και επιδιόρθωση της οξείας νεφρικής βλάβης, καθώς και οι μεταβολές της C Αντιδρώσας Πρωτεϊνης (CRP)προκειμένου να εκτιμηθεί η φλεγμονή. Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των δρομέων ήταν 41,3±6,6 έτη. Μικρές μεταβολές των επιπέδων SCr παρατηρήθηκαν από την Αθήνα στην Σπάρτη και 48 ώρες μετά (1,1±0,14, 1,2±0,16, και 1,02±0,11 mg/dlαντίστοιχα,p<0,001).Ο eGFR μειώθηκε σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την μέτρηση της Σπάρτης και μετά αυξήθηκε σημαντικά στις 48 ώρες μετά φτάνοντας σε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα και από αυτά της Αθήνας (από 79±15,6 σε 71±15 και 86,5±14 mL/min/1.73 m2 με p<0,001).Η συγκέντρωση της CRPαυξήθηκε σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την μέτρηση της Σπάρτης και εν συνεχεία μειώθηκε στις 48 ώρες (από 1,2±0,4 σε 112,5±33,1 και 87,9±31 mg/L αντίστοιχα με p<0,001) χωρίς να έχει επίπτωση στην νεφρική λειτουργία των αθλητών αφού το eGFRστις 48 ώρες όχι μόνο δεν μειώθηκε αλλά αυξήθηκε περαιτέρω.Tα επίπεδα του NGALστον ορό αυξήθηκαν σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την Σπάρτη (από 42,2±14 σε 82,9±47,7 ng / mL, p=0,002) και εν συνεχεία παρέμεινε σε υψηλότερα επίπεδα 48 ώρες μετά το τέλος του αγώνα από αυτά της Αθήνας (από 42,2±14 σε 66±22,5 ng / mL, p<0,001). Ο KIM-1μειώθηκε σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την μέτρηση της Σπάρτης (p=0.026) και στις 48 ώρες παρατηρήθηκαν ακόμα χαμηλότερα επίπεδα και από αυτά της Αθήνας (p<0.001). Τα επίπεδα στον ορό του FGF23 αυξήθηκαν σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την Σπάρτη (από 4±7,3 σε 35,1±29,2pg/mLp<0.001) και εν συνεχεία μειώθηκε σημαντικά στις 48 ώρες μετά τον αγώνα , φθάνοντας σε υψηλότερα και από αυτά της Αθήνας αλλά χωρίς στατιστική σημαντικότητα. Ανάλογη πορεία διαπιστώθηκε και στα επίπεδα klotho(από 2648±3634,1 σε 3575,4±2535,7 και 2392,9±2626,4 pg/mL αντίστοιχα με p=0,001). Το suPARαυξήθηκε σημαντικά από την μέτρηση της Αθήνας μέχρι την μέτρηση της Σπάρτης και μετά μειώθηκε σημαντικά στις 48 ώρες μετά, φτάνοντας σε παρόμοια επίπεδα με αυτά της Αθήνας (από 1,9±0,4 σε 5±0,8 και 1,9±0,4 ng/mL αντίστοιχα , με p<0,001).Συμπερασματικά ο συνδυασμός των μεταβολών των βιοδεικτών ΚΙΜ-1, FGF23, Klotho και suPAR μπορεί να έχει προγνωστικό ρόλο για τη νεφρική λειτουργία των υπερμαραθωνοδρόμων. Περαιτέρω διερεύνηση σηματοδοτικών μηχανισμών είναι απαραίτητη, ώστε να διευκρινιστεί η πλειοτροπική δράση των βιοδεικτών.