Μοριακοί και κυτταρικοί ανοσολογικοί μηχανισμοί κατά τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα μη στερεοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: ex vivo διερεύνηση στο ανθρώπινο περιφερικό αίμα

Abstract

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most frequent causes of drug hypersensitivity reactions (DHRs), yet the underlying mechanisms remain poorly understood. Although histamine plays an key role in allergic reactions, its contribution to the etiological pathogenesis of DHRs is unknown. The aim of this study was to investigate the association of circulating histamine with the development of DHRs induced by NSAIDs. This working hypothesis was methodologically approached by the fluorometric determination of basal histamine levels in whole peripheral blood and plasma of 16 patients with reported DHRs to one or more NSAIDs and/or paracetamol. Eighteen healthy volunteers, as well as 13 cancer patients who had developed DHRs to platinum derivatives and were undergoing desensitisation enrolled as control groups. Whole blood histamine levels did not significantly differ between patients and healthy subjects. Basal plasma histamine levels in the patients with DHRs to a single NSAID were significantly higher than the respective values determined in healthy subjects (P < 0.001). In contrast, comparable differences were not observed (P > 0.2) in patients with DHRs to multiple NSAIDs. In addition, plasma histamine levels in patients reporting DHRs to cyclooxygenase (COX) -1 selective inhibitors were significantly higher compared to the respective values obtained in patients with DHRs to COX-2 selective inhibitors (P < 0.05). Moreover, basal plasma histamine levels in cancer patients were higher than those determined in healthy subjects (P < 0.05), but comparable to those of the patients with DHRs to NSAIDs (P > 0.1). Furthermore, they were significantly elevated following desensitization, and particularly in women (P < 0.05) and in patients with no metastases (P <0.05), in those who did not manifest a DHR during desensitisation (P < 0.05) and in patients who had not been treated with platinum derivatives in the past (P < 0.05). In the latter subgroup, histamine plasma levels were correlated with the chemotherapy cycle in which the reaction occurred (P < 0.01).In conclusion, basal histamine levels in the plasma of patients who had previously developed DHRs were higher than the corresponding levels observed in healthy subjects who had not developped DHRs. The results provided preliminary evidence for the contribution of circulating histamine to the differential manifestations of DHRs to NSAIDs. The data provide the lead for the prospective in-depth investigation of the factors that influence and/or determine the putative regulatory actions of histamine in the etiopathogenesis of hypersensitivity reactions.

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια από τις συχνότερες αιτίες αντιδράσεων υπερευαισθησίας στα φάρμακα (DHRs), ενώ οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Αν και η ισταμίνη διαδραματίζει καίριο ρόλο στις αλλεργικές αντιδράσεις, η συμβολή της στη αιτιοπαθογένεια των DHRs δεν είναι γνωστή. Σκοπός της εργασίας ήταν η διερεύνηση της συμμετοχής της ισταμίνης στην εκδήλωση DHRs στα ΜΣΑΦ. Το ερευνητικό ερώτημα προσεγγίστηκε μέσω φθοριομετρικού προσδιορισμού των βασικών επιπέδων ισταμίνης σε ολικό περιφερικό αίμα και πλάσμα 16 ασθενών με αναφερόμενες DHRs σε ένα ή περισσότερα ΜΣΑΦ ή/και παρακεταμόλη. Στις ομάδες ελέγχου συμμετείχαν 18 υγιείς εθελοντές, και 13 ασθενείς με καρκίνο που είχαν εκδηλώσει DHRs σε παράγωγα πλατίνας και υποβάλλονταν σε απευαισθητοποίηση. Τα επίπεδα ισταμίνης στο ολικό αίμα δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών και των υγιών ατόμων. Τα επίπεδα ισταμίνης στο πλάσμα των ασθενών με DHRs σε μεμονωμένα ΜΣΑΦ ήταν σημαντικά υψηλότερα από τα αντίστοιχα επίπεδα στα υγιή άτομα (P < 0.001). Αντίθετα, στους ασθενείς με DHRs σε πολλαπλά ΜΣΑΦ, δεν παρατηρήθηκαν αντίστοιχες σημαντικές διαφορές (P > 0.2). Επιπλέον, τα επίπεδα ισταμίνης στο πλάσμα των ασθενών με DHRs σε εκλεκτικούς αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης (COX)-1 ήταν σημαντικά υψηλότερα από τα αντίστοιχα στα άτομα με DHRs σε εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 (P < 0.05). Επίσης, τα βασικά επίπεδα ισταμίνης στο πλάσμα των ασθενών με καρκίνο ήταν υψηλότερα από αυτά των υγιών ατόμων (P < 0.05) και συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα επίπεδα στους ασθενείς με DHRs στα ΜΣΑΦ (P > 0.1). Αυξήθηκαν δε σημαντικά μετά την απευαισθητοποίηση, και συγκεκριμένα στις γυναίκες (P < 0.05), στους ασθενείς που δεν εμφάνισαν αντίδραση κατά την απευαισθητοποίηση (P < 0.05), σε όσους δεν είχαν παρουσιάσει μεταστάσεις (P < 0.05) ή δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγωγα πλατίνας στο παρελθόν (P < 0.05). Στους τελευταίους, τα επίπεδα ισταμίνης στο πλάσμα συσχετίστηκαν με τον κύκλο θεραπείας στον οποίο εκδηλώθηκε η αντίδραση (P < 0.01). Συμπερασματικά, τα βασικά επίπεδα ισταμίνης στο πλάσμα των ατόμων που είχαν εκδηλώσει DHRs στο παρελθόν ήταν αυξημένα σε σχέση με τα αντίστοιχα επίπεδα των υγιών ατόμων που δεν είχαν εκδηλώσει DHRs. Τα αποτελέσματα παρείχαν πρώτες ενδείξεις για τη συμβολή της κυκλοφορούσας ισταμίνης στη διαφορική εκδήλωση των DHRs στα ΜΣΑΦ. Τα δεδομένα που προέκυψαν από την εργασία αυτή αποτελούν τη βάση για την ενδελεχή διερεύνηση των παραγόντων που επιδρούν ή/και καθορίζουν την εν δυνάμει ρυθμιστική δράση της ισταμίνης στην αιτιοπαθογένεια των αντιδράσεων υπερευαισθησίας.