Ο ρόλος της εψιδίνης στην ερυθροποίηση μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιου καρβοξυμαλτοζικού σιδήρου σε ασθενείς με ΧΝΝ

Abstract

No reliable biomarker exists to predict responsiveness to intravenous (IV) iron (Fe) in iron decient patients with CKD. We aimed to investigate the clinical value of bioactive Hepcidin-25 and soluble Transferrin Receptor (sTfR) levels in predialysis patients. Patients and methods:In this prospective study 78 stable stage III-IV CKD predialysis patients with (responders) (40patients) and without (non-responders) (38patients) adequate erythropoiesis after IV administration of ferric-carboxymaltose (FCM). Patients were divided in two groups according to their response to IV administration of ferriccarboxymaltose (FCM). Along with measurements of common hematologic and blood chemistry parameters, determinations of sTfR and bioactive Hepcidin-25 were performed.Hepcidin-25 levels were lower in the responders (p = 0.025), while sTfR and sTfR/Hepcidin-25 ratio were higher (p b 0.01 and p = 0.002 respectively). Diagnostic efcacy indicated cut off point of 1.49 for Hepcidin-25 had sensitivity 84% and specicity 48%, while cut off point of 1.21 for sTfR/Hepcidin -25 ratio had sensitivity 82% and specicity 52% to predict correctly response to iron supplementation therapy. Furthermore, log sTfR/Hepcidin-25 correlated negatively with hs-CRP (p = 0.005) and IL-6 (p b 0.04) in non-responders, while suchcorrelations were not foundinresponders(p N 0.05). These results suggest that lower Hepcidin-25,as well as higher sTfR and sTfR/Hepcidin-25 ratio were signicant predictors of favorable hemoglobin response within a month after IV administration of FCM in patients with CKD.Further experiments and clinical studies in other groups of patients are needed to better elucidate the role of Hepcidin-25 and sTfR/Hepcidin-25 ratio as predictors of response to intravenous iron administration.

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αποτελεί παγκόσμιο θέμα υγείας με συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα και επίπτωση, δυσμενή εξέλιξη και ψηλό κόστος. Η αναιμία αποτελεί συχνή επιπλοκή της ΧΝΝ και η διαχείριση της έχει κάνει εντυπωσιακά άλματα με την ανακάλυψη της ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης (rhEPO) προ 30ετίας. Ο σίδηρος είναι απαραίτητος για την παραγωγή της αιμοσφαιρίνης, και η αληθής ή η λειτουργική ανεπάρκεια του είναι θέματα που απασχολούν στους ασθενείς με αντοχή στην χορήγηση ερυθροποιητίνης.Ο σίδηρος είναι ακόμη απαραίτητο θρεπτικό συστατικό και για τους μικροοργανισμούς και έχει βρεθεί πως η χορήγηση του αυξάνει τον κίνδυνο για λοιμώξεις .Επομένως είναι αναγκαίος ο σωστός προσδιορισμός των αναγκών σε σίδηρο, ώστε να αποφευχθεί η αναίτια χορήγηση του, η οποία επιφέρει και αυξημένο κόστος στο σύστημα υγείας και κινδύνους παρενεργειών . Για την εκτίμηση της επάρκειας του Fe κλασσικοί βιοδείκτες είναι η φερριτίνη και ο κορεσμός τρανσφερρίνης (TSAT) όμως παρουσιάζουν ευρεία διακύμανση σε περιπτώσεις φλεγμονής και δεν δύναται να χρησιμεύσουν ως αξιόπιστοι δείκτες. Στο αδιέξοδο αυτό μας βοηθούν νέοι δείκτες και σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται ο διαλυτός υποδοχέας της τρασφερρίνης (sTfR), ο λόγος sTfR/log ferritin και η περιεκτικότητα σε αιμοσφαιρίνη των δικτυοερυθροκυττάρων. Η εψιδίνη είναι ένα 25 αμινοξύ πεπτίδιο που πρωτοανακαλύφτηκε στα ούρα και στο πλάσμα ως αντιμικροβιογόνος παράγοντας [10,11]. Συντίθεται στα ηπατοκύτταρα και αποτελεί τον κύριο μεταβολίτη στον έλεγχο της ποσότητας του σιδήρου που θα απορροφηθεί από το 12/λο και της ποσότητας που θα απελευθερωθεί από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Η έκφραση της εψιδίνης ενεργοποιείται από τη φλεγμονή και από την υπερφόρτωση από σίδηρο και αναστέλλεται στην αναιμία, την υποξία και την έλλειψη σιδήρου. Για τους λόγους αυτούς τα επίπεδα της εψιδίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικός δείκτης λειτουργικής ανεπάρκειας σιδήρου σε σειρά κλινικών καταστάσεων, όπως νοσηλευόμενοι ενήλικες ασθενείς, παιδιά με αναιμία, πρώιμα και προχωρημένα στάδια ΧΝΝ, μεταβολικό σύνδρομο , παχυσαρκία κτλ. Παρότι σκευάσματα σιδήρου από του στόματος είναι ευρέως διαδεδομένα και φτηνά, είναι λιγότερο αποτελεσματικά σε σύγκριση με τα ενδοφλέβια (IV) σε ασθενείς με ΧΝΝ. Για να ξεπεραστούν τα μειονεκτήματα της από του στόματος θεραπείας, αναπτύχθηκαν ενδοφλέβια σκευάσματα ένα εκ των οποίων είναι ο καρβοξυμαλτοζικός σίδηρος (FCM), ο οποίος υπερτερεί στο γεγονός ότι μπορεί να χορηγηθεί γρήγορα και σε μεγαλές δόσεις. Παρόλα αυτά μια ομάδα ασθενών αποτυγχάνει να ανταποκριθεί και στον ενδοφλέβιο σίδηρο. Ο στόχος της μελέτης είναι να αξιολογήσουμε τα επίπεδα φερρίτινης, της εψιδίνης-25, του sTfR και του λόγου τους, ως δείκτες για την αληθή σιδηροπενία και την ανταπόκριση των ασθενών μετά από χορήγηση FCM σε μια ομάδα ηλικιωμένων ασθενών με μέτρια προς σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Ο λόγος sTfR/hepcidin-25 δημιουργήθηκε γνωρίζοντας πως στη αληθή σιδηροπενία ο αριθμητής και ο παρανομαστής κινούνται αντίθετα αυξάνοντας το λόγο τους. Πράγματι , στην αληθή σιδηροπενία το sTfR αναμένεται να αυξηθεί και τα επίπεδα της εψιδίνης να μειωθούν. Εν αντιθέσει στη λειτουργική σιδηροπενία σε φλεγμονή αυτό το πηλίκο αναμένεται να μειωθεί ,εφόσον ο sTfR ,που αποτελεί τον αριθμητή παραμένει σταθερός, ενόσω ο παρανομαστής που είναι η εψιδίνη αναμένεται να αυξηθεί. Στην παρούσα μελέτη78 ηλικιωμένοι άντρες και γυναίκες με ΧΝΝ III-IV, αναιμία (καθορισμένη σύμφωνα με τα κριτήρια της ΠΟΥ), με επίπεδα μικρότερα από Hb 12 g/dl στις γυναίκες και μικρότερα από 13 g/dl στους άντρες και επίπεδα φερριτίνης μικρότερα από 100 ng/ml συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Όλα τα στοιχεία των ασθενών , οι κλινικές πληροφορίες και τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν σε διάστημα ενός έτους. Προκειμένου να αποκτήσουν επαρκείς αποθήκες σιδήρου και να διατηρήσουν φερριτίνη σε ικανοποιητικά επίπεδα οι ασθενείς έλαβαν 1γρ καρβοξυμαλτοζικού σιδήρου διαλυμένο σε 100ml φυσιολογικό ορό μέσα σε 20 λεπτά . Η κλινική πορεία καταγράφηκε με εργαστηριακό έλεγχο σύμφωνα με τα επίπεδα της Hb στο τέλος του πρώτου μήνα μετά τη χορήγηση του σιδήρου, και οι ασθενείς διαχωρίστηκαν σε 2 ομάδες: Ομάδα R (responders) περιλαμβάνει 40 ασθενείς, που είχαν αληθή ανεπάρκεια σιδήρου και ανέβασαν την συγκέντρωση της Hb κατά 1 g/dl από την αρχική. Η ομάδα NR (non-responders) περιλαμβάνει 38 ασθενείς, που απέτυχαν να ανταποκριθούν. Κριτήρια αποκλεισμού ήταν η λοίμωξη μέσα στον τελευταίο μήνα, ιστορικό χρόνιας φλεγμονώδους νόσου ή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες ή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, οξεία αιμορραγία, κακοήθεια, ένταξη στην αιμοκάθαρση, μετάγγιση ή θεραπεία με σίδηρο το τελευταίο τρίμηνο πριν την έναρξη της καταγραφής.Αυτή αποτελεί την πρώτη προοπτική μελέτη που τονίζει την σημασία της 25-εψιδίνης και του λόγου sTfR/25-εψιδίνη, ως προγνωστικού δείκτη της αληθούς σιδηροπενικής αναιμίας και της ερυθροποιητικής απάντησης που ακολουθεί την IV χορήγηση του FCM σε ηλικιωμένους ασθενείς με μέτρια προς σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια. Η τεχνική αυτής της μελέτης ισχυροποιήθηκε από την εγκεκριμένη τεχνική μέτρησης του βιοενεργου μορίου της hepcidin-25.Βρήκαμε πως οι μισοί από τους ασθενείς μας είχαν απόλυτη σιδηροπενία και αύξησαν την συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης κατά 1 g/dl μέσα σε ένα μήνα από την φόρτιση με το IV σίδηρο,ενώ οι υπόλοιποι είχαν λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου και δεν είχαν την αναμενόμενη ευνοϊκή ανταπόκριση .Η απόλυτη σιδηροπενική ανεπάρκεια συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένα επίπεδα 25-εψιδίνη και λόγου sTfR/ hepcidin-25. Τα επίπεδα εψιδίνης και του λόγου sTfR/hepcidin-25 έδειξαν τη μεγαλύτερη ευαισθησία στο να προβλέψουν την ευνοική απάντηση σε σχέση με τους ήδη γνωστούς δείκτες ,εν προκειμένου το sTfR και ο λόγος sTfR/logferritin. Τα αποτελέσματα αυτά προτείνουν πως η 25-εψιδίνη είναι σημαντική στη διαχείρηση του σιδήρου μετά από IV φόρτιση σιδήρου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ή ως πηλίκο sTfR/hepcidin-25 ως οδηγός για την αξιολόγηση της ανάγκης για σίδηρο στη ΧΝΝ.Τα αποτελέσματα μας είναι συμβατά και με παρατηρήσεις από άλλες μελέτες: τα επίπεδα hepcidin-25 μπορούν να προβλέψουν την ανταπόκριση στον ενδοφλέβιο σίδηρο και την darbepoetin σε αναιμία που οφείλεται σε χημειοθεραπεία; Τα επίπεδα hepcidin-25 μπορούν να προβλέψουν την ανταποκρισιμότητα στον από του στόματος λαμβανόμενο σίδηρο σε αιμοκαθαρόμενους ασθενείς; και τα επίπεδα της hepcidin-25 στον ορό μπορούν να ξεχωρίσουν τους ασθενείς με αληθή σιδηροπενική αναιμία.Σε αντίθεση ,σε μια μελέτη σε χρονίως αιμοκαθαρόμενους ασθενείς ο Tessitore και οι συνεργάτες απέτυχαν να δείξουν ότι τα επίπεδα εψιδίνης θα μπορούσαν να προβλέψουν την ανταπόκριση μετά από φόρτιση με 1 gr γλυκονικού σιδήρου σε ασθενείς στην αιμοκάθαρση [24]. Ο λόγος γι αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα δεν είναι σαφής, αλλά μπορεί να οφείλονται στη διαφορετικότητα ανάμεσα στον πληθυσμό που μελετήθηκε ,στη διαφορετικότητα στις μεθόδους εκτίμησης των επιπέδων της εψιδίνης ή στη διαφορά μεταξύ των σκευασμάτων σιδήρου που εγχύθηκαν, για παράδειγμα γλυκονικός σίδηρος έναντι του FCM. Η αναιμία είναι μια από τις πιο κοινές εκδηλώσεις της ΧΝΝ. Παρόλο που η ανεπαρκής παραγωγή ερυθροποιητίνης έχει αναγνωριστεί ως μείζων παράγοντας της νεφρικής αναιμίας ,η μειωμένη διαθεσιμότητα του σιδήρου αντιπροσωπεύει εξίσου ένα πολύ σημαντικό παράγοντα. Η φερριτίνη είναι ο παραδοσιακός δείκτης εκτίμησης των αποθηκών σιδήρου στον οργανισμό ,είναι όμως και μια πρωτεΐνη οξείας φάσης, και τα επίπεδα της μπορούν να ανέβουν σε περίπτωση φλεγμονής , γεγονός που καθιστά την φερριτίνη λιγότερο ιδεώδη ως δείκτη εκτίμησης της σιδηροπενίας.