Multivariate extension of meta-analysis

Abstract

Standard methods for meta-analysis are limited to the case of comparing two interventions. In real life clinical practice, however, there are usually many alternative competing interventions that can be used to treat the same disease, while studies may contrast different sets of these interventions, thus forming a network of evidence. In such complicated cases of data availability pairwise meta-analyses cannot give a definite answer as to which intervention works best for the target condition. Network meta-analysis (NMA) is an extension of the standard, pairwise meta-analysis, and can be used to jointly analyze evidence regarding multiple interventions in order to produce clinically relevant estimates. In Chapter 2 of this dissertation we described an updated review of methods for NMA, which we performed in order to summarize the state-of-the-art in the field. Our scope was to provide a comprehensive account of the currently available methods, which can be used by researchers interested in assessing the quality of published NMAs, in applying NMA to answer new clinical questions, or in conducting further methodological research. The second aim of this dissertation was to advance the statistical methodology for jointly analyzing multiple correlated outcomes in NMA. In Chapter 3 we introduced a multiple outcomes network meta-analysis (MONMA) model which focused on the case of analyzing multiple dichotomous outcomes while accounting for the correlations between them. The model synthesizes information from randomized controlled trials augmented by external evidence, which can be obtained from expert clinicians. In Chapter 4 we presented two additional MONMA models. Both models can be used to synthesize multiple dichotomous, continuous, or time-to-event outcomes. In order to illustrate our methods, we applied all our MONMA models to a network of antimanic drugs, where 15 drugs and placebo were compared in terms of efficacy and acceptability. We found that our models provided more precise estimates for most treatment comparisons, for both outcomes. Βased on our findings we recommend researchers to consider both univariate and multivariate approaches when possible, to ascertain if clinical conclusions about the ranking of treatments for each outcome remain consistent under different model assumptions. As a final, concluding remark, we believe that the research presented in this dissertation is an important advancement in the field of NMA. We also think that our models constitute the best available method for the network meta-analysis of multiple correlated outcomes, and that their implementation is in practice straightforward.

Οι κλασικές μέθοδοι μετά-ανάλυσης περιορίζονται στην περίπτωση της σύγκρισης δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων. Στην κλινική πράξη, ωστόσο, υπάρχουν συνήθως πολλές εναλλακτικές παρεμβάσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της ίδιας νόσου. Σε τέτοιες τις περιπτώσεις, στις οποίες τα διαθέσιμα τεκμήρια σχηματίζουν ένα δίκτυο θεραπευτικών παρεμβάσεων, η συνηθισμένη μετά-ανάλυση δεν μπορεί να δώσει μια σαφή απάντηση ως προς το ποια παρέμβαση είναι προτιμότερη. Η μετά-ανάλυση δικτύου (ΜΑΔ) είναι μια επέκταση της κλασικής μετά-ανάλυσης, και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αναλύσει από κοινού δεδομένα για πολλαπλές παρεμβάσεις, προερχόμενα από πολλές διαφορετικές κλινικές μελέτες, με σκοπό την παραγωγή κλινικά χρήσιμων εκτιμήσεων. Στο Κεφάλαιο 2 της παρούσας διατριβής περιγράψαμε μια συστηματική ανασκόπηση των μεθόδων για ΜΑΔ, η οποία πραγματοποιήθηκε με σκοπό να συνοψίσει τις σύγχρονες μεθόδους. Σκοπός μας ήταν να προσφέρουμε μια ολοκληρωμένη εικόνα για την σύγχρονη μεθοδολογία της ΜΑΔ, συνοψίζοντας την υπάρχουσα τεχνογνωσία. Το προϊόν αυτής της ανασκόπησης μπορεί να φανεί χρήσιμο σε ερευνητές που ενδιαφέρονται για την αξιολόγηση της ποιότητας των δημοσιευμένων ΜΑΔ, για την εφαρμογή της ΜΑΔ στην απάντηση νέων κλινικών ερωτημάτων, ή και στη διεξαγωγή περαιτέρω μεθοδολογικής έρευνας σε μεθόδους για ΜΑΔ. Ο δεύτερος στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η ανάπτυξη στατιστικής μεθοδολογίας για την από κοινού ανάλυση πολλαπλών συσχετισμένων εκβάσεων με ΜΑΔ. Στο Κεφάλαιο 3 εισαγάγαμε ένα μοντέλο το οποίο επικεντρώθηκε στην περίπτωση της ανάλυσης πολλαπλών διχότομων εκβάσεων το οποίο μοντελοποιεί τις συσχετίσεις ανάμεσά τους. Το μοντέλο συνθέτει πληροφορίες από τυχαιοποιημένες μελέτες, στις οποίες προστίθενται εξωτερικά δεδομένα που προέρχονται από εμπειρογνώμονες κλινικούς γιατρούς. Στο Κεφάλαιο 4 παρουσιάσαμε δύο επιπλέον μοντέλα πολλαπλών συσχετισμένων εκβάσεων με ΜΑΔ. Και τα δύο μοντέλα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συνθέσουν πολλαπλές διχότομες ή συνεχείς εκβάσεις, ή και εκβάσεις που καθορίζονται από τον χρόνο μέχρι να εμφανιστεί το υπό εξέταση συμβάν. Για να δώσουμε ένα παράδειγμα πρακτικής εφαρμογής των μεθόδων μας εφαρμόσαμε όλα τα μοντέλα που παρουσιάστηκαν σε αυτήν την διατριβή σε ένα δίκτυο αντιμανιακών φαρμάκων. Σε αυτό το δίκτυο συγκρίνονται 15 φαρμακολογικές θεραπείες για την οξεία μανία καθώς και το εικονικό φάρμακο (placebo), ως προς την αποτελεσματικότητα (efficacy) και την δεκτικότητα (acceptability). Mε βάση τα ευρήματά της έρευνάς μας, συνιστούμε στους ερευνητές να χρησιμοποιούν όταν είναι δυνατόν και την μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική προσέγγιση, ώστε να διαπιστωθεί εάν τα κλινικά συμπεράσματα σχετικά με την κατάταξη των θεραπειών για κάθε έκβαση παραμένουν συνεπή κάτω από διαφορετικές επιλογές μοντέλου. Συμπερασματικά, πιστεύουμε ότι η έρευνα που παρουσιάστηκε στην παρούσα διατριβή είναι μια σημαντική εξέλιξη στον τομέα της ΜΑΔ. Πιστεύουμε επίσης ότι τα μοντέλα που παρουσιάστηκαν αποτελούν επί του παρόντος την καλύτερη διαθέσιμη μέθοδο για την μετα-ανάλυση δικτύου παρουσία πολλαπλών συσχετισμένων εκβάσεων.