Η σημασία νεότερων απεικονιστικών και βιοχημικών δεικτών στη λειτουργική ταξινόμηση ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Abstract

Pulmonary arterial hypertension is a rare but serious disease, whose survival rates, although improved due to the use of modern advanced treatment options, remains significantly low. Nowadays, the scientific interest on identifying and implementing diagnostic and prognostic biomarkers of the disease to everyday clinical practice is vibrant. Thus, the goal-oriented strategy in the management of patients with pulmonary arterial hypertension is supported by the current guidelines. The goals this strategy tries to reach consist of clinical, imaging and biochemical biomarkers such as functional capacity expressed by distance walked in six minute walk test and WHO functional class, the right atrial dimensions, the presence of pericardial effusion, the right ventricular function and the levels of NTproBNP serum levels respectively. However, the role of some of the imaging parameters such as the right atrial dimensions, in the prognosis of pulmonary arterial hypertension remains controversial, leaving a gap in the literature that needs to be fulfilled. RAFi is an easily obtained and reproducible echocardiographic index, calculated from standard parameters available in all patients with pulmonary hypertension, with no need for special equipment or trained medical staff. In accordance to left atrial function index, RAFi combines analogues of right atrial reservoir function (right atrial emptying fraction and right atrial size) and of cardiac output (VTI-RVOT). In addition, both ADMA and galectin 3 have been extensively studied in left heart disease while their use as prognostic markers in patients with pulmonary hypertension remains to be further studied.The aim of the present dissertation is to study novel prognostic markers of clinical failure in patients with pulmonary arterial hypertension. The study included consecutive adult patients with pulmonary arterial hypertension according to current guidelines (2) who visited the outpatient pulmonary hypertension clinic of the 1st Department of Cardiology of AHEPA University Hospital. All patients underwent clinical evaluation, echocardiography, six-minute walk test and biochemistry tests including ADMA and galectin 3 measurements. The results demonstrated in the present study involve well known prognostic markers of clinical deterioration and death in pulmonary arterial hypertension such as NTproBNP serum levels, WHO functional class and distance walked in six minute walk test and are in line with those proposed in the literature.In summary, the results of the present study are the following:I.The RAFi index i.Is correlated with echocardiographic markers of right ventricular function (TAPSE), right atrial function (right atrial dimensions) as well as with recognized prognostic markers of pulmonary arterial hypertension such as the existence of pericardial effusion, NT-proBNP serum levels and distance walked in six minute walk testii.Is a prognostic marker of the combined end point of clinical deterioration in patients with pulmonary arterial hypertension. The addition of RAFi to prognostic models including six minute walk distance, NT-proBNP serum levels and RA area increased its prognostic significance. II.ADMA and galectin 3 serum levelsi.Are elevated in patients with precapillary pulmonary hypertension compared to healthy controls. No statistical significance was shown in ADMA and galectin 3 serum levels between patients with and without a clinical failure event.ii.Failed to show a predictive role in predicting the combined end point of clinical deterioration.

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αποτελεί σπάνια αλλά εξαιρετικά σοβαρή πάθηση με ποσοστά επιβίωσης που αν και βελτιωμένα σήμερα πλέον, στην εποχή των σύγχρονων θεραπευτικών επιλογών με τη διαθεσιμότητα των ειδικών φαρμάκων για τη νόσο, παραμένουν χαμηλά. Το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για την ανάπτυξη και ένταξη στην καθημερινή κλινική πρακτική βιοδεικτών στη διάγνωση και ιδίως τη θεραπεία της νόσου είναι εξαιρετικά ζωηρό. Άλλωστε, η σύγχρονη πρακτική υποστηρίζει τη διαχείριση του ασθενούς και τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων με βάση πλήρωση στόχων. Οι στόχοι αυτοί, όπως παρουσιάζονται και υποστηρίζονται από τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες δεν είναι τίποτα άλλο πέραν δεικτών που αφορούν σε κλινικές, απεικονιστικές και βιοχημικές παραμέτρους, όπως η λειτουργική ικανότητα των ασθενών, οι διαστάσεις του δεξιού κόλπου, η ύπαρξη περικαρδιακής συλλογής και η λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας καθώς και τα επίπεδα του NT-proBNP στον ορό των ασθενών αντίστοιχα. Εν τούτοις, ο ρόλος κάποιων από αυτούς και ίδια των απεικονιστικών παραμένει σχετικά αμφιλεγόμενος και η σημασία τους στη σταδιοποίηση κινδύνου των ασθενών με πνευμονική υπέρταση οφείλει να μελετηθεί περαιτέρω. Ο δείκτης RAFi αποτελεί μια εύκολα μετρήσιμη και επαναλήψιμη παράμετρο, για τον υπολογισμό του οποίου δεν απαιτείται ειδικός εξοπλισμός ή εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό, καθώς προκύπτει από μετρήσεις που περιλαμβάνονται στην καθημερινή ρουτίνα αξιολόγησης των ασθενών με πνευμονική υπέρταση. Σε αναλογία με τον δείκτη λειτουργικότητας του αριστερού κόλπου, ο δείκτης RAFi συνδυάζει πληροφορίες αναφορικά στις διαστάσεις και τη λειτουργικότητα του δεξιού κόλπου (κλάσμα κένωσης του δεξιού κόλπου) αλλά και της δεξιάς κοιλίας (VTI-RVOT, ανάλογο του όγκου παλμού). Από την άλλη μεριά, η ADMA και η γαλεκτίνη 3 αποτελούν βιοδείκτες που έχουν μελετηθεί εκτενώς στην αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια ενώ η χρήση τους στην πνευμονική υπέρταση ως προγνωστικού δείκτη βρίσκεται ακόμη υπό σχετική μελέτη και αξιολόγηση. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη νεότερων προγνωστικών παραγόντων σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση στην σύγχρονη εποχή της διάθεσης των ειδικών φαρμακευτικών σκευασμάτων της νόσου. Μελετήθηκαν ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση οι οποίο παρακολουθούνται από το εξωτερικό ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης της Α’ Πανεπιστημιακής Κλινικής του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης. Το πρωτόκολλο της παρούσας μελέτης περιελάμβανε τη συλλογή δημογραφικών δεδομένων, τη κλινική εξέταση συμπεριλαμβανομένης της καταγραφής του ιατρικού ιστορικού και της φαρμακευτικής αγωγής, τη διενέργεια εξάλεπτης δοκιμασίας βάδισης και την υποβολή των ασθενών σε απλή αιμοληψία προς προσδιορισμό των επιπέδων της ADMA και της γαλεκτίνης 3 καθώς και τη διενέργεια πλήρους ηχωκαρδιογραφικής μελέτης για τον προσδιορισμό κλασικών αλλά και νεότερων όπως ο δείκτης λειτουργικότητας του δεξιού κόλπου, δεικτών πρόγνωσης της νόσου. Τα αποτελέσματα της μελέτης επιβεβαιώνουν αφενός τη προγνωστική αξία κλασικών προγνωστικών δεικτών της νόσου όπως το NTproBNP, η λειτουργική κλάση κατά WHO και η απόσταση βάδισης στην εξάλεπτη δοκιμασία για το σύνθετο καταληκτικό σημείο της κλινικής επιδείνωσης που χρησιμοποιήθηκε στη παρούσα διατριβή. Επιπρόσθετα, τα συμπεράσματα της μελέτης συνοπτικά είναι:I.ο δείκτης RAFi i.παρουσιάζει συσχέτιση με γνωστούς ηχωκαρδιογραφικούς δείκτες λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας όπως ο δείκτης TAPSE, αλλά και του δεξιού κόλπου όπως οι διαστάσεις αυτού αλλά και με γνωστούς και αναγνωρισμένους από τη βιβλιογραφία προγνωστικούς δείκτες της πνευμονικής υπέρτασης όπως η ύπαρξη περικαρδιακής συλλογής, τα επίπεδα NT-proBNP στον ορό των ασθενών και η λειτουργική τους ικανότητα όπως αυτή αξιολογείται από την απόσταση βάδισης κατά την εξάλεπτη δοκιμασίαii.αποτελεί προγνωστικό δείκτη για το καταληκτικό σημείο της εμφάνισης κλινικής επιδείνωσης σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και η προσθήκη του σε πολυπαραγοντικά προγνωστικά μοντέλα που περιλαμβάνουν την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης, τα επίπεδα του NT-proBNP στον ορό των ασθενών και την επιφάνεια του δεξιού κόλπου, οδηγεί σε βελτίωση της προβλεπτικής τους αξίας II.τα επίπεδα της ADMA και της γαλεκτίνης 3 i.είναι αυξημένα στον ορό των ασθενών συγκριτικά με της ομάδας ελέγχου χωρίς να διαπιστώνεται στατιστικά σημαντική διαφορά των επιπέδων τους στον ορό των ασθενών με κλινική επιδείνωση συγκριτικά με αυτό των ασθενών χωρίς ανεπιθύμητα συμβάματαii.δεν έχουν προγνωστική αξία στη πρόβλεψη της κλινικής επιδείνωσης