Ο ρόλος του Wnt/β-catenin και του εκλεκτικού αναστολέα του στη μετάδοση του σήματος του ηπατοκυτταρικού καρκίνου: πειραματική μελέτη σε μύες

Abstract

Recent evidence has suggested that downregulation of the Wnt/βcatenin signaling pathway may contribute to the development and growth of HCC. Consequently, elements of this pathway have begun to emerge as potential targets for improving outcomes of antiHCC. Thus, the present study sought to examine the effects of Wnt1 blockade using the classical diethylnitrosamine (DEN)induced chemical carcinogenesis mouse model of HCC. The depletion of Wnt1 using neutralizing antisera was done for ten consecutive days at the age of 9 months and mice were examined for the following 20 days. At that time, DENtreated mice had multiple variablysized hepatic cell adenomas. AntiWnt1 was particularly potent in suppressing the expression of critical elements of the Wnt/βcatenin signaling pathway, such as βcatenin and Frizzled1 receptor, however, not Dickkopfrelated protein 1. This effect coexisted with the suppression of Cyclin D1, FOXM1, NFκΒ and cJun commensurate with proliferation and apoptosis blockade in hepatocellular adenomas, and reduced Bcl2 and cMet in the serum of mice. Nonetheless, tumor size and multiplicity were found to be unaffected, suggesting that apoptosis may be equally important to proliferation in the context of counteracting DEN induced hepatocellular adenomas of mice.

Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μειορρύθμιση του μονοπατιού μοριακής σηματοδότησης Wnt/β-catenin μπορεί να παίζει ρόλο στη δημιουργία και ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Κατά συνέπεια τα στοιχεία που εμπλέκονται στο μονοπάτι θεωρήθηκαν ως πιθανοί στόχοι για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της αντιμετώπισης και θεραπείας του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Υπό το φως αυτών των δεδομένων η παρούσα εργασία εξετάζει τα αποτελέσματα της αναστολής του σήματος του Wnt/β-catenin, σε ένα κλασσικό χημικά επαγόμενο (DEN) μοντέλο καρκινογένεσης –δημιουργίας ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε μύες. Η εξάλειψη του Wnt/β-catenin επιτεύχθηκε με τη χορήγηση αντι-ορού (Anti-Wnt-1) για 10 συνεχόμενες ημέρες στην ηλικία των 9 μηνών και οι μύες εξετάστηκαν 20 ημέρες μετά. Σ’ αυτό το χρονικό σημείο οι μύες στους οποίους είχε χορηγηθεί DEN εξετάστηκαν και διαπιστώθηκε ότι είχαν αναπτύξει πολλαπλά και ποικίλων μεγεθών ηπατοκυτταρικά αδενώματα. Η χορήγηση του Anti-Wnt-1 είχε σαν αποτέλεσμα την καταστολή σημαντικών στοιχείων του μοριακού μονοπατιού Wnt/β-catenin όπως η β-catenin και ο υποδοχέας Frizzled-1, όχι όμως και την Dickkopf σχετιζόμενη πρωτεΐνη 1. Αυτό το αποτέλεσμα συνυπήρχε με την καταστολή της Cyclin D1, του FOXM1, του NF-κΒ και του c-Jun, αντίστοιχα με την καταστολή του πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης στα ηπατοκυτταρικά αδενώματα και τη μείωση των Bcl-2 και c-Met στον ορό των μυών. Εν τούτοις το μέγεθος και ο αριθμός των όγκων δεν επηράστηκαν, γεγονός που υποδεικνύει ότι η απόπτωση είναι εξίσου σημαντική με τον πολλαπλασιασμό, στο πλαίσιο της δράσης εναντίων των επαγόμενων μετά από χορήγηση DEN, ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων σε μύες.