Σύνθεση αποκρίσιμων πολυμερών για τον εγκλωβισμό και μεταφορά φαρμάκων για τον καρκίνο του παγκρέατος

Abstract

In this dissertation, it is presented the synthesis of two types of polypeptides, PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys and PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PEO-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys, which form hydrogels by the addition of water with novel and unique properties. These hydrogels are suitable materials for the targeted and sustained administration of the gemcitabine anticancer drug to solid pancreatic cancer tissues. The material to be administered consists of the polypeptide, water and gemcitabine, which form a strong hydrogel and release gemcitabine selectively to localized pancreatic cancer tissues, taking advantage of local conditions of cancer inflammation. The polymeric materials are injectable, are formed in situ, have self-healing properties and are not cytotoxic up to 400mg/kg after in vivo testing in experimental animals. The composition responds to the higher temperature and lower pH, due to the change of the secondary structure. These properties allow the administration of the hydrogel near to the cancer tissue by the simplest method of administration, i.e. by needle injection. In addition, there remains a strong hydrogel that prevents the release of gemcitabine into healthy tissue, thereby directing the delivery of the drug to the cancerous tissue. These hydrogels respond to enzymes presented in the cancer tissues, which biodegrade the hydrogels. Their viscoelastic and structural properties related to their functions were examined. A 40% smaller amount of gemcitabine in the hydrogel may delay the tumor growth in mice, in comparison with a normal dose of free gemcitabine in pancreatic cancer patients.

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται η σύνθεση δυο τύπων πολυπεπτιδίων του PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys και του PLys-b-(PHis-co-PBLG)-b-PEO-b-(PHis-co-PBLG)-b-PLys, τα οποία σχηματίζουν υδρογέλες με την προσθήκη νερού με μοναδικές ιδιότητες. Οι υδρογέλες αυτές αποτελούν ένα κατάλληλο υλικό για στοχευμένη και διαρκή χορήγηση του αντικαρκινικού φαρμάκου gemcitabine σε στερεούς παγκρεατικούς καρκινικούς ιστούς. Το υλικό προς χορήγηση αποτελείται από το πολυπεπτίδιο, νερό και γεμσιταβίνη, τα οποία σχηματίζουν ισχυρή υδρογέλη και απελευθερώνουν τη γεμσιταβίνη επιλεκτικά σε εντοπισμένους παγκρεατικούς καρκινικούς ιστούς, εκμεταλλευόμενοι τις τοπικές συνθήκες της καρκινικής φλεγμονής. Οι υδρογέλες είναι ενέσιμες, σχηματίζονται in situ, έχουν ικανότητα αυτοίασης και δεν εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα έως 400mg/Kg μετά από ίn νίνο δοκιμές σε πειραματόζωα. Η σύνθεση ανταποκρίνεται στην υψηλότερη θερμοκρασία και στο χαμηλότερο pΗ των καρκινικών σε σχέση με τα υγιή κύτταρα διαμέσου της αλλαγής της δευτεροταγούς δομής. Αυτές οι ιδιότητες επιτρέπουν την τοποθέτηση της υδρογέλης κοντά στον ιστό του καρκίνου με την απλούστερη δυνατή μέθοδο χορήγησης, δηλ. με ένεση με λεπτή βελόνα. Επιπλέον, παραμένει μια ισχυρή υδρογέλη που παρεμποδίζει την απελευθέρωση της γεμσιταβίνης στον υγιή ιστό, κατευθύνοντας έτσι την παροχή του φαρμάκου στον καρκινικό ιστό. Οι υδρογέλες αυτές αποκρίνονται σε ένζυμα παρόντα στους καρκινικούς ιστούς από τα οποία βιοαποικοδομούνται. Εξετάστηκαν οι ιξωδοελαστικές και δομικές τους ιδιότητες που σχετίζονται με τις λειτουργίες τους. Βρέθηκε ότι η ανάπτυξη των όγκων στα ποντίκια μπορεί να καθυστερήσει κατά τη χορήγηση 40% λιγότερης ποσότητας gemcitabine μέσω της υδρογέλης, συγκριτικά με μια κανονική και προτεινόμενη δόση ελεύθερης gemcitabine σε πειραματόζωα με καρκίνο στο πάγκρεας.