H επίδραση του δεσφλουρανίου στην ηπατική λειτουργία

Abstract

BackgroundVolatile anaesthetics, mostly halothane, have been implicated as causative agents of Drug Induced Liver Injury (DILI). The main causative mechanism is believed to be a hypersensitivity reaction due to the production of trifluoroacetylated hepatic proteins during metabolism of volatile agents by cytochrome P450 2E1 (CYP2E1). These proteins act like neoantigens leading to the production of autoantibodies against liver tissue. Desflurane, has a low percentage of metabolism, but there have been several case reports of hepatotoxicity following anaesthesia. The aim of this study was to investigate the possible production or alteration of CYP2E1 IgG4 autoantibody levels in addition to other biochemical markers of liver injury, in patients who received anaesthesia with desflurane.MethodsForty patients >18 years old, undergoing elective surgery under general anaesthesia with desflurane were studied. Alpha-glutathione-S-transferase (aGST) and IgG4 antibodies against CYP2E1 were measured preoperatively and 96 hours postoperatively, as were; complete blood count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), international normalized ratio (INR), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), g-glutamyl-transpeptidase (gGT), alkaline phosphatase, total serum proteins, albumin and bilirubin. A separate group of 8 patients who received regional anesthesia was also studied for calibration of the methodology. Student’s t-test, Mann-Whitney U test and Fisher’s exact test were used for comparisons, with statistical significance set as p<0.05.ResultsNo statistically significant difference was observed regarding liver function tests (SGOT, SGPT, γGT, bilirubin, INR), aGST and CYP2E1 IgG4 before and after exposure to desflurane. After subdividing patients in two subgroups, based on whether they had received in the past general anaesthesia or not, no significant difference was observed regarding values of CYP2E1 IgG4 levels at baseline as well as 96 hours after anaesthesia (p=0.099 and p=0.051 respectively). No statistical difference was observed regarding alpha-GST levels between those two subgroups (p>0,1). None of the patients developed clinical or laboratory evidences of hepatotoxicity throughout the study.international normalized ratio (INR), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), g-glutamyl-transpeptidase (gGT), alkaline phosphatase, total serum proteins, albumin and bilirubin. A separate group of 8 patients who received regional anesthesia was also studied for calibration of the methodology. Student’s t-test, Mann-Whitney U test and Fisher’s exact test were used for comparisons, with statistical significance set as p<0.05.ResultsNo statistically significant difference was observed regarding liver function tests (SGOT, SGPT, γGT, bilirubin, INR), aGST and CYP2E1 IgG4 before and after exposure to desflurane. After subdividing patients in two subgroups, based on whether they had received in the past general anaesthesia or not, no significant difference was observed regarding values of CYP2E1 IgG4 levels at baseline as well as 96 hours after anaesthesia (p=0.099 and p=0.051 respectively). No statistical difference was observed regarding alpha-GST levels between those two subgroups (p>0,1). None of the patients developed clinical or laboratory evidences of hepatotoxicity throughout the study.ConclusionNo significant difference was observed regarding CYP2E1 ΙgG4 and aGST levels after exposure to desflurane. Further research is required in order to investigate the actual role of CYP2E1 IgG4 in the pathogenesis of halogenated anesthetics-induced liver injury, especially in patients with multiple anesthetic exposures.

ΕισαγωγήΤα πτητικά αναισθητικά και κυρίως το αλοθάνιο, έχουν ενοχοποιηθεί για τη πρόκληση φαρμακευτικά επαγόμενης ηπατικής βλάβης (drug-induced liver injury, DILI). Ως κυριότερος υπεύθυνος μηχανισμός θεωρείται μία αντίδραση υπερευαισθησίας οφειλόμενη στη παραγωγή συμπλόκων μεταξύ του τριφθοροοξικού χλωριδίου και εγγενών πρωτεϊνών κατά τη διάρκεια μεταβολισμού των πτητικών αναισθητικών μέσω του κυττοχρώματος P4502E1 (CYP2E1). Οι πρωτεΐνες αυτές δρουν ως νεοαντιγόνα οδηγώντας στη παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι του ηπατικού ιστού. Το πτητικό αναισθητικό δεσφλουράνιο παρουσιάζει ιδιαίτερα χαμηλό ποσοστό μεταβολισμού μέσω του CYP2E1, έχουν όμως αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας μετά από έκθεση σε αυτό. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής παραγωγής ή μεταβολής των επιπέδων των CYP2E1 IgG4 αυτοαντισωμάτων σε συνδυασμό με άλλους βιοχημικούς δείκτες της ηπατικής λειτουργίας, σε ασθενείς που έλαβαν γενική αναισθησία με δεσφλουράνιο.ΜέθοδοςΜελετήθηκαν 40 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν γενική αναισθησία με δεσφλουράνιο για την επιτέλεση προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης. Προεγχειρητικά καθώς και 96 ώρες μετεγχειρητικά, έγιναν μετρήσεις της alpha-glutathione-S-transferase (aGST) και των αντισωμάτων CYP2E1 IgG4, καθώς επίσης και μετρήσεις των παρακάτω: γενική αίματος, χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ), χρόνος ενεργοποιημένης μερικής. θρομβοπλαστίνης (aPTT), διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία (INR) ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT), γ-γλουταμυλ-τρανσφεράση (γ-GT), αλκαλική φωσφατάση (ALP), ολικές πρωτεΐνες ορού, λευκωματίνη και χολερυθρίνη (άμεση/έμμεση). Οκτώ ασθενείς οι οποίοι έλαβαν περιοχική αναισθησία για προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μελετήθηκαν επίσης ως προς τις ίδιες παραμέτρους με στόχο τη βαθμονόμηση της μεθοδολογίας. Εφαρμόσθηκαν οι δοκιμασίες Student’s t test, Mann-Whitney U test και Fisher’s exact test αμφίδρομα για τη σύγκριση των μεταβλητών, με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<05.ΑποτελέσματαΔεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά σε καμία από τις βασικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας (SGOT, SGPT, γGT, χολερυθρίνης, INR), καθώς και στα επίπεδα της aGST και των CYP2E1 IgG4 πριν και μετά την έκθεση στο δεσφλουράνιο. Μετά από το διαχωρισμό των ασθενών σε δύο υποομάδες, ανάλογα με την προηγηθείσα ή μη έκθεση σε γενική αναισθησία, επίσης δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στις διάμεσες τιμές των επιπέδων CYP2E1 πριν και 96 ώρες μετά την αναισθησία (p=0,099 και p=0,051 αντίστοιχα). Επίσης, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά όσον αφορά τις τιμές της aGST μεταξύ των δύο υποομάδων (p>0,1). Κανένας από τους ασθενείς της μελέτης δεν παρουσίασε κλινικές ή εργαστηριακές εκδηλώσεις ηπατοτοξικότητας,ΣυμπέρασμαΔεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς τα επίπεδα CYP2E1 ΙgG4 και aGST μετά την έκθεση στο δεσφλουράνιο. Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου των CYP2E1 IgG4 στη παθογένεια της πρόκλησης φαρμακευτικά επαγόμενης ηπατικής βλάβης από αλογονωμένα πτητικά αναισθητικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πολλαπλή έκθεση σε αυτά.