Συλλοιμώξεις, γενετικοί παράγοντες και προγνωστικοί δείκτες στην HIV λοίμωξη

Abstract

Several studies have examined the involvement of interleukin genepolymorphisms in the risk of HIV acquisition, the prognostic strength of HIVDNAand the effect of HIV/HCV coinfection on the immunologic and virologicresponse after the commencement of antiretroviral treatment, with variableresults however. The aims of the present research, by synthesizing theexisting scientific evidence through meta-analytical techniques, included theinvestigation of the potential effect of interleukin (IL) gene polymorphisms onHIV infection, the more accurate estimation of the ability of HIV-DNA topredict progression of HIV disease towards AIDS or death and thecomparison of the prognostic information obtained by HIV-DNA with thatderived from plasma HIV-RNA and, finally, the evaluation of the impact ofHCV on immunologic and virologic response after HAART initiation inHIV/HCV co-infected individuals.Relevant articles were identified through a comprehensive search ofMedline/PubMed, Web of Science, Scopus, and Google Scholar. The analysisincluded univariate and multivariate meta-analytical methods.The quantitative synthesis of 30 eligible studies involving 12,506 subjects,yielded a significant association between the IL-1B C(+3953/4)T and IL-10 C(-592)A polymorphisms and the risk of HIV acquisition. In particular, the IL-1B(+3953/4)T and IL-10 (-592)A variants, under the assumption of a recessivemodel of inheritance, seemed to substantially increase the risk of HIVacquisition [Odds Ratio (OR): 4.47, 95% Confidence Interval (CI): 2.35-8.52and OR: 1.68, 95% CI: 1.09- 2.57, respectively]. On the other hand, the IL-28B rs 12979860 T variant showed a protective effect (OR of TT and CTversus CC genotypes: 0.50, 95% CI: 0.26-0.94) in HIV (-) subjects withunknown HIV risk behavior. The bivariate model confirmed the univariatefindings in relation to the IL-1B C(+3953/4)T polymorphism.The univariate meta-analysis of six studies involving 1,074 participantsshowed that HIV-DNA was a strong predictive marker of AIDS [Relative Risk(RR): 3.01, 95% CI: 1.88-4.82] and of all-cause mortality (RR: 3.49, 95% CI:2.06-5.89). The bivariate model using the crude estimates of primary studiesindicated that HIV-DNA was a significantly better predictor than HIV-RNA of either AIDS alone (ratio of RRs: 1.47, 95% CI: 1.05-2.07) or of combined(AIDS or death) progression outcomes (ratio of RRs: 1.51, 95% CI: 1.11-2.05).The analysis of 21 studies, involving 22,533 individuals, yielded a summarydifference of of 34.86 cells/mm3(95% CI: 16.82-52.89) in CD4 cell countsincrease between HIV and HIV/HCV co-infected subjects after 3 to 12 monthson HAART. The difference was more prominent in patients with baseline CD4counts below 350 cells/mm3(38.97, 95% CI: 20.00-57.93) and attenuated twoyears later (13.43, 95% CI: 0.82-26.04). The synthesis of ratio measuresyielded similar findings. The virologic control remained unaffected by thepresence of HCV (adjusted Hazard Ratio for co-infected patients vs. thosewith HIV alone: 0.99, 95% CI: 0.91-1.07). The bivariate meta-analytic methodconfirmed the results of the univariate approaches.Some interleukin genetic variants seem to affect the risk of HIV infection.However, the small number of studies included in this meta-analysis is anissue of concern in the interpretation of its findings. Future research need tofocus on these interleukin gene polymorphisms to decipher their effect.Concerning HIV-DNA, the current meta-analysis supports its strong ability topredict HIV disease progression, while there is some evidence that HIV-DNAmight have better predictive value than plasma HIV-1 RNA. Finally, thepresent quantitative synthesis indicates the adverse effect of HCV on immunerecovery of HIV seropositive patients initiating HAART, especially of thosewith initially impaired immunologic status. Although this effect diminishes overtime, early administration of HAART in the setting of co-infection seems to bejustified.

Η συσχέτιση μεταξύ γενετικών πολυμορφισμών των ιντερλευκινών και τουκινδύνου μόλυνσης από τον HIV, η εκτίμηση της προγνωστικής ικανότηταςτων επιπέδων του HIV-DNA αναφορικά με την κλινική εξέλιξη της HIVλοίμωξης και η επίδραση της HIV/HCV συλλοίμωξης στην ανοσολογική καιιολογική ανταπόκριση στην αντιρετροϊκή αγωγή, έχουν αποτελέσει αντικείμενομελέτης πολλών ερευνητκών ομάδων, με αντικρουόμενα, ωστόσο,αποτελέσματα. Στόχος της συγκεκριμένης διατριβής ήταν η διερεύνηση τηςεπίδρασης πολυμορφισμών των γονιδίων που κωδικοποιούν ιντερλευκίνεςστον κίνδυνο μόλυνσης από τον HIV, ο υπολογισμός ενός συνολικού εκτιμητήτης προγνωστικής ικανότητας του HIV-DNA σχετικά με την εκδήλωση AIDS ήτο θάνατο των HIV οροθετικών ασθενών και η σύγκριση της προγνωστικήςπληροφορίας που παρέχεται από το HIV-DNA με εκείνη που πηγάζει από τοσυνηθέστερα χρησιμοποιούμενο HIV-RNA φορτίο, και η εκτίμηση τηςεπίδρασης του HCV στην ανοσολογική και ιολογική ανταπόκριση HIVοροθετικών ασθενών που λαμβάνουν HAART ή συνδυασμούς τουλάχιστοντριών αντιρετροϊκών φαρμάκων, μέσω της διενέργειας μετα-ανάλυσης.Οι σχετικές δημοσιεύσεις ανευρέθηκαν μέσω εκτεταμένης βιβλιογραφικήςαναζήτησης στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Medline/PubMed, Scopus,Google Scholar και ISI Web of Science, ενώ για την ανάλυση των δεδομένωνεφαρμόστηκαν μονομεταβλητές και πολυμεταβλητές μετα-αναλυτικές τεχνικές.Τα κριτήρια εισαγωγής στην ανάλυση πληρούσαν 30, 6 και 21 μελέτες, οιοποίες διερευνούσαν τη συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών των γονιδίωντων ιντερλευκινών και του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV, την προγνωστικήικανότητα του HIV-DNA και την επίδραση της HIV/HCV συλλοίμωξης στηνανοσολογική ή/και ιολογική ανταπόκριση στην αντιρετροϊκή αγωγή,αντίστοιχα.Η ποσοτική σύνθεση 30 μελετών που περιελάμβαναν 12.506 άτομα, ανέδειξετην ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης μεταξύ των πολυμορφισμών IL-1BC(+3953/4)T και IL-10 C(-592)A και του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV.Συγκεκριμένα, τα αλληλόμορφα IL-1B (+3953/4)T και IL-10 (-592)A φάνηκε νααυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο μόλυνσης από τον HIV, υποθέτοντας τηνύπαρξη γενετικού μοντέλου υπολειπόμενης κληρονομικότητας [Σχετικός λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων (OR): 4,47, 95% ΔιάστημαΕμπιστοσύνης (ΔΕ): 2,35-8,52 και OR: 1,68, 95% ΔΕ: 1,09-2,57, αντίστοιχα].Συγχρόνως, διαπιστώθηκε ότι το αλληλόμορφο IL-28B rs 12979860 T δραπροστατευτικά έναντι της λοίμωξης από τον ιό (OR των TT και CT έναντι τωνCC γονοτύπων: 0,50, 95% ΔΕ: 0,26-0,94) σε HIV (-) άτομα, για τα οποία δενήταν γνωστή η υιοθέτηση ή μη, συμπεριφορών υψηλού κινδύνου. Τοδιμεταβλητό μοντέλο επιβεβαίωσε τα ευρήματα της μονομεταβλητήςανάλυσης σχετικά με τον πολυμορφισμό IL-1B C(+3953/4)T.Η διενέργεια μονομεταβλητής ανάλυσης 6 μελετών, οι οποίες περιελάμβαναν1.074 HIV οροθετικά άτομα, οδήγησε στη διαπίστωση ότι το HIV-DNAαποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη της εκδήλωσης AIDS [Σχετικός κίνδυνος(RR): 3,01, 95% ΔΕ: 1,88-4,82] και της συνολικής θνητότητας σε HIVοροθετικά άτομα (RR: 3,49, 95% ΔΕ: 2,06-5,89). Παράλληλα, η σύνθεση τωναδρών εκτιμητών των πρωτογενών μελετών, μέσω της εφαρμογής ενόςδιμεταβλητού μοντέλου, έδειξε ότι το HIV-DNA συνιστά καλύτεροπρογνωστικό δείκτη συγκριτικά με το HIV-RNA, τόσο όταν η μελετώμενηέκβαση ήταν η εκδήλωση AIDS (λόγος RR: 1,47, 95% ΔΕ: 1,05-2,07), όσο καιόταν θεωρήθηκε συνδυασμός εκβάσεων (AIDS ή θάνατος) (λόγος RR: 1,51,95% ΔΕ: 1,11-2,05).Κατά τη μετα-ανάλυση 21 μελετών που περιελάμβαναν 22.533 HIV οροθετικάάτομα με ή χωρίς HCV λοίμωξη, η συνολική διαφορά στην αύξηση των CD4T-λεμφοκυττάρων, 3 έως 12 μήνες μετά την έναρξη HAART, μεταξύ των HIVκαι HIV/HCV ασθενών ήταν 34,86 κύτταρα/mm3(95% ΔΕ: 16,82-52,89). Ηδιαφορά στην ανοσολογική απόκριση ήταν περισσότερο εμφανής στουςασθενείς με αρχικά επίπεδα CD4 T-λεμφοκυττάρων χαμηλότερα των 350κυττάρων/mm3(38,97, 95% ΔΕ: 20,00-57,93), ενώ φάνηκε να αμβλύνεται δύοέτη μετά τη χορήγηση αντιρετροϊκής αγωγής (13,43, 95% ΔΕ: 0,82-26,04). Ηστατιστική σύνθεση των λόγων κινδύνων (HR) έδωσε παρόμοιααποτελέσματα. Αντίθετα, η ιολογική ανταπόκριση δεν φάνηκε να επηρεάζεταιαπό την ταυτόχρονη παρουσία HCV λοίμωξης (προσαρμοσμένο HR γιαασθενείς με συλλοίμωξη έναντι HIV ασθενών (0,99, 95% ΔΕ: 0,91-1,07). Ταανωτέρω ευρήματα επιβεβαιώθηκαν κατόπιν εφαρμογής διμεταβλητής μετα-αναλυτικής μεθόδου. Η μετα-ανάλυση ανέδειξε την ύπαρξη μερικών γενετικών πολυμορφισμών τωνιντερλευκινών, οι οποίοι επηρεάζουν τον κίνδυνο μόλυνσης από τον HIV.Ωστόσο, τα συγκεκριμένα ευρήματα θα πρέπει να ερμηνευτούν με προσοχήλόγω του μικρού αριθμού των ερευνών που μετα-αναλύθηκαν για κάθεπολυμορφισμό ξεχωριστά, ενώ οι μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες θαπρέπει να εστιάσουν στους συγκεκριμένους πολυμορφισμούς, ώστε νααποσαφηνιστεί ο ρόλος τους στην πιθανότητα μετάδοσης του HIV. Όσοναφορά στο HIV-DNA, διαπιστώθηκε ότι αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτητης κλινικής εξέλιξης της HIV λοίμωξης, και ενδεχομένως να εμφανίζειμεγαλύτερη προγνωστική αξία συγκριτικά με το HIV-RNA. Τέλος, μέσω τηςσυγκεκριμένης μετα-ανάλυσης, αναδείχθηκε η αρνητική επίδραση της HCVλοίμωξης στην ανοσολογική ανταπόκριση των HIV οροθετικών ασθενών μετάτη λήψη HAART, και ιδιαίτερα εκείνων με χαμηλά επίπεδα CD4 T-λεμφοκυττάρων κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής αγωγής. Παρόλο που ησυγκεκριμένη επίδραση εξασθενεί με το χρόνο, η έγκαιρη χορήγηση HAARTστους ασθενείς με συλλοίμωξη φαίνεται να είναι τεκμηριωμένη.