Ο ρόλος της λεπτίνης στην επιβίωση των ασθενών με μελάνωμα στον ελληνικό πληθυσμό

Abstract

The incidence of malignant melanoma in Caucasian individuals has been increasing worldwide making melanoma the most rapidly increasing cancer in white populations except for lung cancer among women264. Obesity represents a risk factor for several cancer types; regarding melanoma, the field of the obesity-risk interplay remains unclear. Anthropometrical measures, such as height, weight, and body mass index, have been associated with an increased risk of several malignancies, including melanoma66, 204, 213. Leptin, a hormone secreted by adipose tissue, controls food intake and energy balance by providing signals to the hypothalamus265. Serum levels of leptin are positively related with body composition and insulin levels, while increased plasma levels of leptin have been associated with obesity and some types of cancer267, including breast and endometrial cancer268. No previous study, however, has explored whether serum leptin is associated with melanoma. In accordance with the study of Gogas et al83 and since leptin may be related with melanoma risk, we conducted a meta analysis56 in order to further clarify the role of obesity in melanoma. Eligible studies were identified through a detailed search algorithm employed till October, 2011. Pooled effect estimates (ORs) were appropriately derived for overweight and obese study arms along with meta-regression. Separate analyses were performed on males and females, body mass index (BMI) and body surface area (BSA). The search strategy yielded 21 eligible articles. Among them, 11 used a case-control design encompassing 4,460 cases and 6,342 controls; 10 used a cohort design whose total size comprised 6,262,292 subjects (7,708 incident cases). The pooled effect estimate was 1.31 (95%CI: 1.18-1.45) for overweight males and 1.31 (95%CI: 1.19-1.44) for obese males. Meta-regression did not point to a significant slope, most probably due to the underlying plateau in effect estimates. Among females, no significant association was documented, as the pooled effect estimates for overweight and obese subjects was 0.98 (95%CI: 0.92-1.05) and 0.99 (95%CI: 0.83-1.18), respectively. All results were reproducible upon analyses on BSA. Our final conclusion was that overweight and obese males seem to present with elevated melanoma risk. Since leptin, obesity, and insulin resistance (IR) are interrelated and have been implicated in carcinogenesis, we thought to explore the association of the disease with insulin resistance in a small size case control study85. Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR), serum leptin and adiponectin levels were determined in 55 incident melanoma patients and 165 age- and gender-matched controls. Odds ratios (ORs) were derived adjusting for skin type, medical history, socio-demographic, lifestyle and anthropometric parameters. The mean HOMA-IR was approximately 1.5 times higher in cases than in controls (p=0.05). Among controls, HOMA-IR correlated positively with Body Mass Index (r=0.34; p=0.0001), Waist-to-Hip Ratio (r=0.20; p=0.01), negatively with serum adiponectin (r=-0.21; p=0.006), whereas the correlation with leptin was essentially null. (0.09; p=0.27). The established positive association of melanoma with skin type was evident in multiple logistic regression models and so was with HOMA-IR (OR=1.30; 95%CI=1.02-1.66, p=0.03); the latter association persisted after adjustment for anthropometric variables and adiponectin but was attenuated when leptin was introduced in the model. Our findings point to insulin resistance (IR) as a potentially independent risk factor for melanoma. Finally, we studied a small cohort of melanoma patients in order to examine the relation of serum leptin with melanoma survival; to authors’ knowledge, there are no studies or published data associating leptin with the survival from the disease. 150 patients aged 23 to 88 years suffering newly diagnosed, histologically confirmed melanoma and consecutively referred to the Oncology Department of “Laikon” Hospital during the period November 2007 to March 2009 agreed to collaborate and were included in the study following in person interview for about 30 minutes by a trained health professional. Information concerning socio-demographic, lifestyle, medical history parameters, anthropometric measurements and skin sensitivity to sun exposure were recorded. Morning fasting blood samples were drawn from all cases for insulin and leptin levels measurements. Survival data until December 2012 were provided by the treating physician. Cox proportional hazards regression model was used for the survival analysis of study variables (stage, histology, body mass index, education, smoking, skin type and age). Among men, Cox derived hazard ratios indicated that higher stage, other than superficial spreading or nodular melanoma histology and advanced age were associated with poorer outcome. A sizeable, albeit of borderline statistical significance association of smoking and dark skin with survival is of note also among men, whereas BMI is inversely associated with survival among men and positively among women, although the latter association does not reach nominal statistical significance. Inclusion of leptin and/or insulin levels in the models did not affect the above correlations, whereas the association of these hormones with survival seems to be neutral. The present doctoral thesis examined the role of leptin, obesity and insulin resistance in relation to melanoma risk and survival in Greek patients. Our suggestive findings point to obesity as a potential risk factor for melanoma along with the subsequent insulin resistance. On the other hand, leptin and insulin do not seem to interfere with melanoma survival

Η συχνότητα του κακοήθους μελανώματος στον Καυκασιανό πληθυσμό αυξάνεται παγκοσμίως καθιστώντας το μελάνωμα τον πιο γρήγορα αυξανόμενο καρκίνο στο λευκό πληθυσμό, με εξαίρεση τον καρκίνο του πνεύμονα στις γυναίκες264. Η παχυσαρκία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αρκετές μορφές κακοήθειας, ωστόσο η αλληλεπίδραση μελανώματος και παχυσαρκίας δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Ανθρωπομετρικοί παράγοντες, όπως το ύψος, το βάρος και ο δείκτης επιφανείας μάζας σώματος έχουν συσχετιστεί με αυξημένο παράγοντα κινδύνου για αρκετές κακοήθειες συμπεριλαμβανομένου και του μελανώματος66, 204, 213. Η λεπτίνη, μία ορμόνη που εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό, ελέγχει την πρόσληψη τροφής και το ενεργειακό ισοζύγιο στέλνοντας σήματα στον υποθάλαμο265. Τα επίπεδα λεπτίνης ορού σχετίζονται θετικά με τη σύνθεση ινσουλίνης και τα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα266. Αυξημένα επίπεδα λεπτίνης ορού έχουν συσχετιστεί με την παχυσαρκία και κάποιους καρκίνους, όπως του μαστού και του ενδομητρίου. Καμία προηγούμενη μελέτη όμως δεν έχει ερευνήσει εάν και κατά πόσο τα επίπεδα λεπτίνης ορού συσχετίζονται με την εμφάνιση, την πρόγνωση και κατ’ επέκταση την επιβίωση στο μελάνωμα. Σύμφωνα με την πρόδρομο μελέτη της ίδιας ερευνητικής ομάδας 83 όπου η λεπτίνη βρέθηκε να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος, αρχικά πραγματοποιήσαμε μια μεταανάλυση για να διερευνήσουμε τη σχέση της παχυσαρκίας με το μελάνωμα56. Έγινε αναζήτηση στις βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων μέχρι τον Οκτώβριο του 2011. Τα αποτελέσματα από τις επιμέρους μελέτες αναλύθηκαν κατά φύλο και οι ομάδες των ατόμων διαχωρίστηκαν σε υπέρβαρους και παχύσαρκους βάσει του BMI και του BSA. Τελικώς συμπεριλήφθησαν 21 άρθρα εκ των οποίων 11 μελέτες ασθενών μαρτύρων και 10 μελέτες παρακολούθησης. Ο εκτιμώμενος σχετικός κίνδυνος ήταν 1.31 (95%CI: 1.18-1.45) για τους υπέρβαρους άντρες και 1.31 (95%CI: 1.19-1.44) αντίστοιχα για τους παχύσαρκους άντρες. Στις γυναίκες τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά [0.98 (95%CI: 0.92-1.05)για τις υπέρβαρες και 0.99 (95%CI: 0.83-1.18) για τις παχύσαρκες]. Τα ευρήματα ήταν αντίστοιχα και όσον αφορά το δείκτη επιφανείας σώματος. Με δεδομένη τη συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης, παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη και τη πιθανή ογκογενετική τους δράση, στη συνέχεια ερευνήσαμε το αν η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος85. Έγινε προσδιορισμός του δείκτη Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR), της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης ορού σε 55 ασθενείς με μελάνωμα και 165 υγιείς μάρτυρες τυχαιοποιημένους ανά ηλικία και φύλο κατά ζεύγη. Ο σχετικός κίνδυνος για τη νόσο προσδιορίστηκε μετά από έλεγχο σε μια σειρά από μεταβλητές-συγχυτικούς παράγοντες που περιελάμβαναν τον τύπο δέρματος, τα κοινωνικά-δημογραφικά στοιχεία και ανθρωπομετρικούς δείκτες. Η μέση τιμή του HOMA-IR ήταν σχεδόν 1,5 φορές υψηλότερη στους ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Στην ομάδα ελέγχου ο δείκτης HOMA-IR συσχετίστηκε θετικώς με το ΒΜΙ (r=0.34; p=0.0001), το WHR (r=0.20; p=0.01), αρνητικά με την αδιπονεκτίνη ορού (r=-0.21; p=0.006) και καθόλου με τη λεπτίνη ορού. (0.09; p=0.27). Στη λογαριθμική ανάλυση παλινδρόμησης το HOMA-IR εμφάνισε συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος και ο κίνδυνος αυξανόταν με την αύξηση των επιπέδων της αντίστασης στην ινσουλίνη (σχετικός κίνδυνος 5ης εκατοστιαίας θέσης =3,75). Η συσχέτιση παρέμεινε ακόμη και μετά την ενσωμάτωση και των άλλων μεταβλητών που ελέγχθηκαν. Ο συνυπολογισμός της αδιπονεκτίνης δεν τροποποίησε τα αποτελέσματα, ενώ η προσθήκη της λεπτίνης στην ανάλυση καθιστούσε τα αποτελέσματα μη στατιστικώς σημαντικά. Επίσης μελετήσαμε τη συσχέτιση της λεπτίνης με την επιβίωση των ασθενών από τη νόσο. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές σε σχέση με το θέμα αυτό και η έρευνα αυτή είναι πρόδρομη, αν και σε μικρό αριθμό ασθενών. Συγκεκριμένα ελέγχθηκαν 150 ασθενείς με μελάνωμα ηλικίας από 23 έως 88 ετών, οι οποίοι προσήλθαν στο εξωτερικό ογκολογικό ιατρείο του ΓΝ Λαϊκό κατά τη χρονική περίοδο από το Νοέμβριο του 2007 έως τον Μάρτιο του 2009. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν ακολούθως σε συνέντευξη με ειδικό προτυπωμένο ερωτηματολόγιο από τον υποψήφιο διδάκτορα. Παράλληλα με τη καταγραφή πληροφοριών αναφορικά με το ιατρικό ιστορικό, τους ανθρωπομετρικούς δείκτες, την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία και τις διαιτητικές συνήθειες, έγινε και λήψη αίματος για τον προσδιορισμό της λεπτίνης και ινσουλίνης ορού. Τα στοιχεία σχετικά με την επιβίωση των ασθενών κατεγράφησαν από την εποπτεύουσα κα Γκόγκα σε συνεργασία με τον υποψήφιο διδάκτορα μέχρι τον Δεκέμβριο του 2012. Οι μονοπαραγοντικές κατανομές της έκβασης (εν ζωή ή νεκρός) για τους ασθενείς της μελέτης μας μελετήθηκαν στη συνέχεια με τη χρήση του log-rank test. Η επίδραση όλων των ρυθμισμένων μεταβλητών στην επιβίωση από τη νόσο μελετήθηκε στη συνέχεια με τη χρήση του μοντέλου Cox proportional hazards regression model. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ελαττωμένη πιθανότητα επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένη νόσο, μεγάλη ηλικία και ιστολογικό τύπο νόσου που δεν ανήκε στην κατηγορία του επιφανειακώς εξαπλούμενου μελανώματος. Οι παχύσαρκοι άντρες εμφάνισαν μια στατιστικώς σημαντική πιθανότητα μεγαλύτερης επιβίωσης σε σχέση με πιο αδύνατους άντρες ασθενείς, (HR= 0.47, p=0.006), ενώ οι παχύσαρκες γυναίκες ασθενείς είχαν χειρότερη επιβίωση χωρίς όμως να εμφανίζεται στατιστική σημαντικότητα στην ανάλυση. Μεγαλύτερη πιθανότητα θανάτου ήταν επίσης εμφανής σε καπνιστές ή τέως καπνιστές άντρες (HR=2.19) και σε ασθενείς με πιο σκουρόχρωμο δέρμα. Η προσθήκη της λεπτίνης και /ή της ινσουλίνης στο βασικό μοντέλο δεν τροποποίησε τα αποτελέσματα.Η παρούσα διδακτορική διατριβή μελέτησε το ρόλο της λεπτίνης ,της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη στον κίνδυνο εμφάνισης και την επιβίωση σε ασθενείς με μελάνωμα στον ελληνικό πληθυσμό. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η παχυσαρκία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου για μελάνωμα στο άρρεν φύλο, ενώ και η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Η λεπτίνη πιθανώς να αποτελεί ένα συνδετικό κρίκο σε αυτή τη επάλληλη σχέση, αλλά δεν φάνηκε να σχετίζεται με την επιβίωση από το μελάνωμα.