Μελέτη της επίπτωσης γονιδιακών πολυμορφισμών στην εμφάνιση και τα κλινικά χαρακτηριστικά ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής

Abstract

Background: Abdominal Aortic Aneurysm (AAA) formation involves an inflammatory and proteolytic process with a strong genetic background. Investigators have attempted to link AAA with various gene polymorphisms. However, the results from current analyses have been inconclusive and the majority of the literature suffers from important design-flaws. This study aimed to investigate the relationship between functional inflammatory and proteolytic single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and AAA presence and post-operative outcome after endovascular repair (EVAR).Methods: Case-control study involving two populations: 400 AAA patients (mean diameter: 6.25±1.47 cm), 383 of which were undergoing elective EVAR, and 400 controls (mean diameter: 2.4±0.2 cm) recruited from Greece; 400 patients (mean diameter: 5.4 ± 1.0 cm) and 400 controls (mean diameter: 2.4 ± 0.6 cm) recruited from Leicestershire (replication). Following a systematic-review of the literature, the following SNPs were included: CRP rs3091244, MMP-3 rs3025058, MMP9 rs3918242, MMP12 rs2276109, ACE rs1799752, PAF rs16874954, eNOS rs1799983, MTHFR rs1801133. Univariate and adjusted-multivariate (cardio-vascular risk-factors) analyses were performed. Meta-analysis of the two populations was performed together with all previously reported results. Adjusted analyses were performed to assess the effect of various clinical and genetic factors on mortality and cardiovascular morbidity after elective EVAR. Results: Genotype distributions did not differ significantly for the MMP-3 rs3025058, MMP9 rs3918242, MMP12 rs2276109, ACE rs1799752, PAF rs16874954, eNOS rs1799983, MTHFR rs1801133 SNPs in univariate and multivariate analyses in either populations. Meta-analysis including all previously reported data did not disclose any differences. Genotype-distributions differed significantly between cases and controls in both cohorts (p<0.001 and p=0.001) for the rs3091244 C-reactive protein SNP (pooled analysis for the risk-alleles T and A). Adjusted analysis (for all risk-factors) disclosed an odds ratio of 4.90 (95% CI: 2.98-8.08) those with two risk-alleles and 2.37 (95% CI: 1.68-3.34) for those with one (p<0.001) in the initial cohort and 2.04 (95% CI: 1.31-3.19) for those with two risk-alleles and1.69 (95% CI: 1.21-2.39) those with one (p=0.001) in the replication cohort. Those with two risk alleles also had higher CRP levels (median: 26, IQ range: 17-52mg/L versus median: 4, IQ range: 4-12mg/L, p<0.001). Aneurysms > 5.5 cm were more frequent among those with risk-alleles (p<0.001). Meta-analysis with previously reported results disclosed an OR of 1.47 (95% CI: 1.00-2.14, I2=83.1%, p=0.04). For outcome after elective EVAR, a total of 383 patients (mean age: 69±8 years, mean AAA-diameter: 6.2±1.4 cm) were prospectively analysed. Over 3.2 years the following occurred: 20 deaths (5.2%), 15 non-fatal MIs (3.9%), 9 non-fatal strokes (2.3%), and 7 vascular complications (1.8%). Patients with an eGFR<30 had the highest mortality (35%) and incidence of cardiovascular complications (80%, p=0.009 and p<0.001, respectively). Additionally, anaemia at baseline was also associated with decreased survival (p=0.01, HR: 0.35, 95% CI: 0.14-0.84). None of the SNPs were associated with cardiovascular events or mortality during follow-up.Conclusion: The rs3091244 SNP was strongly related with AAA-presence and correlated with higher CRP levels and AAA-diameter. Anaemia and eGFR were strong predictors of outcome after EVAR but none of the SNPs had any association with mortality or morbidity.

Υπόβαθρο: Η ανάπτυξη ανευρύσματος κοιλιακής αορτής (ΑΚΑ) περιλαμβάνει μία φλεγμονώδη και πρωτεολυτική διαδικασία και ταυτόχρονα έχει ισχυρό γενετικό υπόβαθρο. Διάφορες μελέτες έχουν προσπαθήσει να ερευνήσουν το γενετικό υπόβαθρο του ΑΚΑ, όμως χαρακτηρίζονται από διάφορες αδυναμίες, κυρίως στο σχεδιασμό τους και στο γεγονός ότι περιλαμβάνουν ασθενείς με μικρά ΑΚΑ. Η συγκεκριμένη μελέτη είχε ως σκοπό την ανάλυση λειτουργικών μονοσημειακών φλεγμονωδών και πρωτεολυτικών πολυμορφισμών (SNPs) σε ασθενείς με ΑΚΑ και την πιθανή συμβολή τους στη μετεγχειρητική πορεία μετά από ενδαγγειακή αποκατάσταση (EVAR).Μέθοδοι: Μελέτη case-control σε δύο πληθυσμούς: 400 ασθενείς με ΑΚΑ (διάμετρος: 6.25±1.47 cm), 383 από τους οποίους υπεβλήθησαν σε EVAR και 400 άτομα στην ομάδα ελέγχου χωρίς ΑΚΑ (2.4±0.2 cm) από την Ελλάδα - επιπλέον 400 ασθενείς με ΑΚΑ (5.4 ± 1.0 cm) και 400 χωρίς (2.4 ± 0.6 cm) από το Leicestershire στο Ηνωμένο Βασίλειο (ομάδα επαλήθευσης). Τα εξής SNPs αναλύθηκαν: CRP rs3091244, MMP-3 rs3025058, MMP9 rs3918242, MMP12 rs2276109, ACE rs1799752, PAF rs16874954, eNOS rs1799983, MTHFR rs1801133. Διεξήχθησαν μονοπαραγοντικές και πολυπαραγοντικές αναλύσεις και μετα-ανάλυση μαζί με όλα τα προηγούμενα αποτελέσματα από τη βιβλιογραφία. Επίσης, διεξήχθησαν πολυπαραγοντικές μελέτες για την εύρεση συσχέτισης μεταξύ των SNPs και της θνησιμότητας και καρδιαγγειακών συμβάντων μετά από EVAR. Aποτελέσματα: Οι γενότυποι για τα SNPs MMP-3 rs3025058, MMP9 rs3918242, MMP12 rs2276109, ACE rs1799752, PAF rs16874954, eNOS rs1799983, MTHFR rs1801133 SNPs δε διέφεραν στις μονοπαραγοντικές ή πολυπαραγοντικές αναλύσεις ή στη μετα-ανάλυση. Ο γενότυπος για τον πολυμορφισμό rs3091244 της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης διέφερε και στους δύο πληθυσμούς στατιστικά σημαντικά (p<0.001 και p=0.001) – τα αλλήλια Τ και Α αναλύθηκαν μαζί. Η πολυπαραγοντική ανάλυση του γονότυπου για όλους τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου έδειξε odds ratio (ΟR) 4.90 (95% CI: 2.98-8.08) για άτομα με δύο αλλήλια κινδύνου και 2.37 (95% CI: 1.68-3.34) με ένα αλλήλιο (p<0.001) στον ελληνικό πληθυσμό και 2.04 (95% CI: 1.31-3.19) για άτομα με δύο αλλήλια και 1.69 (95% CI: 1.21-2.39) για άτομα με ένα αλλήλιο (p=0.001) στην ομάδα επαλήθευσης. Τα άτομα με δύο αλλήλια είχαν υψηλότερα επίπεδα CRP (διάμεση-τιμή: 26, τεταρτημοριακό-εύρος: 17-52mg/L και διάμεση-τιμή: 4, τεταρτημοριακό-εύρος: 4-12mg/L, p<0.001). Τα ΑΚΑ>5.5 cm ήταν συχνότερα ανάμεσα σε άτομα με δύο αλλήλια (p<0.001). Η μετα-ανάλυση όλων των δεδομένων στη βιβλιογραφία έδειξε OR 1.47 (95% CI: 1.00-2.14, I2=83.1%, p=0.04). Συνολικά 383 ασθενείς παρακολουθήθηκαν μετά από EVAR (μέση ηλικία: 69±8 έτη, διάμετρος: 6.2±1.4 cm) προοπτικά. Κατά τη διάρκεια 3.2 ετών παρατηρήθηκαν τα εξής: 20 θάνατοι (5.2%), 15 μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά συμβάντα (3.9%), 9 εγκεφαλικά (2.3%), 7 περιφερικά αγγειακά επεισόδια (1.8%). Οι ασθενείς με δείκτη σπειραματικής διήθησης (eGFR)<30 είχαν τη μέγιστη θνησιμότητα (35%) και επίπεδα καρδιαγγειακών επιπλοκών (80%, p=0.009 και p<0.001, αντίστοιχα). Επίσης, η αναιμία πριν το EVAR σχετίζονταν με υψηλότερη θνησιμότητα (p=0.01, HR: 0.35, 95% CI: 0.14-0.84). Τα SNPs δε σχετίστηκαν με την καρδιαγγειακή πορεία ή τη θνησιμότητα.Συμπεράσματα: Ο πολυμορφισμός rs3091244 σχετίζεται με την ύπαρξη ΑΚΑ, το μέγεθος του ΑΚΑ και τα επίπεδα CRP. Η αναιμία και ο eGFR είναι οι καλύτεροι δείκτες μετεγχειρητικής πορείας. Τα SNPs της μελέτης δε σχετίζονται με τη μετεγχειρητική πορεία.