Ανάλυση των αναδιατάξεων των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών σε νεοπλασίες των Β λεμφοκυττάρων

Abstract

Stereotyped B cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia (CLL): towards a molecular classification with implications for targeted therapeutic interventionsMounting evidence indicates that grouping of CLL into subsets with stereotyped B cell receptors (BCR) is functionally and prognostically relevant. However, several issues need revisiting, including the criteria for identification of stereotypy and its actual frequency. To this end, we examined 7596 IG VH sequences from 7424 CLL patients with an updated version of our clustering algorithm. We document that CLL may be subdivided into two categories: one with stereotyped and the other with non-stereotyped BCRs, at an approximate ratio of 1:2, and provide evidence suggesting a different ontogeny for these two categories. We also show that subset-defining sequence patterns in CLL differ from those underlying BCR stereotypy in other B cell malignancies. Notably, 19 major subsets collectively accounted for one-eighth of the cohort. Hence, this detailed examination of VH sequences may pave the way towards a molecular classification of CLL with implications for targeted therapeutic interventions, applicable to a significant number of patients assigned to the same subset.A role for antigen selection in mantle cell lymphoma (MCL): tracing the immunogenetic evidence in a series of 807 casesWe examined 807 productive IGH rearrangements from cases with MCL. The IGHV gene repertoire was remarkably biased, with four genes accounting for 46.3% of cases. Eighty-four of 807 (10.8%) sequences were found with stereotyped VH CDR3 regions and placed in 38 clusters, mainly utilizing IGHV3-21 and IGHV4-34. Based on somatic hypermutation (SHM) status, 238/807 sequences carried IGHV genes with 100% germline identity; the remainder (569/807) exhibited different levels of somatic hypermutation (SHM), from minimal (usually) to pronounced. Shared replacement mutations across the IGHV gene were identified for certain subgroups. Comparison to other entities, in particular CLL, revealed that several stereotyped mutations were “MCL-biased”. In conclusion, MCL is characterized by a distinctive immunoglobulin gene repertoire with restricted VH CDR3s and very precisely targeted and, probably, functionally driven SHM, strongly implying a role for antigen-driven selection of the clonogenic progenitors. Hence, an antigen-driven origin of MCL could be envisaged, at least for subsets of cases.

Ανάλυση της στερεοτυπίας της περιοχής VH CDR3 σε 7596 αναδιατάξεις ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ): μοριακή κατάταξη των ασθενών με ενδείξεις για την αντιμετώπιση της νόσουΣειρά δεδομένων υποστηρίζουν ότι η ταξινόμηση των ασθενών με ΧΛΛ σε υποσύνολα με στερεότυπους BCR έχει λειτουργικές και προγνωστικές προεκτάσεις. Ωστόσο, συγκεκριμένα θέματα χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση, όπως τα κριτήρια ταυτοποίησης της στερεοτυπίας και η πραγματική συχνότητά της. Σε αυτό το πλαίσιο, μελετήθηκαν 7596 αναδιατάξεις από 7424 ασθενείς με ΧΛΛ με τη χρήση ενός ειδικού αλγορίθμου βιοπληροφορικής. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η ΧΛΛ διακρίνεται σε δύο κατηγορίες: μια με «στερεότυπους» και μια με «ετερογενείς» BCR, με αναλογία 1:2 και πιθανολογούμενη διαφορετική προέλευση. Επιπλέον, τα αμινοξικά μοτίβα που χαρακτηρίζουν τα «στερεότυπα» υποσύνολα στη ΧΛΛ διαφέρουν από τα αντίστοιχα σε άλλες νεοπλασίες των Β λεμφοκυττάρων. Επισημαίνεται ότι 19 κύρια υποσύνολα αντιπροσώπευαν το 1/8 του συνόλου των περιπτώσεων. Επομένως, η ανοσογενετική μελέτη της ΧΛΛ μπορεί να οδηγήσει στη μοριακή κατάταξη των ασθενών, με προεκτάσεις για την αντιμετώπιση της νόσου μέσω της εισαγωγής νέων θεραπευτικών πρωτοκόλλων ειδικών για κάθε στερεότυπο υποσύνολο.Ο ρόλος της αντιγονικής επιλογής στο λέμφωμα του μανδύα (ΛΜ): ανάλυση των ανοσογενετικών χαρακτηριστικών 807 ασθενώνΜελετήθηκαν συνολικά 807 παραγωγικές αναδιατάξεις IGH από ασθενείς με ΛΜ. Το ρεπερτόριο των γονιδίων IGHV εμφάνιζε ιδιαίτερη επιλεκτικότητα, με τέσσερα γονίδια να αντιστοιχούν στο 46.3% των περιπτώσεων. Ογδόντα τέσσερις περιπτώσεις (10.8%) είχαν «στερεότυπες» περιοχές VH CDR3 και ταξινομήθηκαν σε 38 υποσύνολα που χρησιμοποιούσαν κυρίως τα γονίδια IGHV3-21 και IGHV4-34. Με βάση το μεταλλακτικό φορτίο, οι 238/807 περιπτώσεις είχαν «αμετάλλακτα» γονίδια, ενώ οι υπόλοιπες (569/807) έφεραν σωματικές μεταλλάξεις (συνήθως λίγες). Επιπλέον, αναγνωρίστηκαν υποσύνολα με «επαναλαμβανόμενες» μεταλλάξεις. Η σύγκριση με άλλες νεοπλασίες, ιδίως τη ΧΛΛ, έδειξε ότι πολλές από τις μεταλλάξεις αυτές ήταν νοσο-ειδικές. Συνοπτικά, το ΛΜ χαρακτηρίζεται από διακριτό ρεπερτόριο γονιδίων IG, «στερεότυπες» περιοχές VH CDR3 και αυστηρή στόχευση του μηχανισμού ΣΥΜ. Τα παραπάνω ευρήματα συνηγορούν για την εμπλοκή αντιγόνου στην ανάπτυξη της νόσου, τουλάχιστον για συγκεκριμένα υποσύνολα ασθενών με ΛΜ.