Προγνωστικοί παράγοντες διατήρησης της ύφεσης μετά τη διακοπή αντιικών σε ασθενείς με HBeAg-αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β

Abstract

Background: Patient outcomes after discontinuation of oral antivirals in HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB) vary widely among studies, while reliable predictors of relapse and/or retreatment as well as HBsAg loss have not been identified. This prospective study assessed rates and predictors of the abovementioned outcomes and investigated the kinetics of hepatitis B surface antigen (HBsAg), interferon inducible protein-10 (IP10) and hepatitis B core related antigen (HBcrAg) serum levels in non-cirrhotic HBsAg positive patients with HBeAg-negative CHB who discontinued effective ≥4- year entecavir (ETV) or tenofovir disoproxil fumarate (TDF) therapy. Methods: Fifty-seven patients discontinued therapy after median virological remission of 5.3 years and remained under close follow-up. Patients were retreated with ETV or TDF if they fulfilled predetermined criteria and were followed monthly for 3 months, every 2 or 3 months until month 12 and every 3 or 6 months thereafter. HBsAg, IP10 and HBcrAg serum levels were measured by enzyme immunoassays and SCALE-B score was calculated.Results: During median follow-up of 18 months, no patient died, developed jaundice or liver decompensation. The cumulative relapse rates varied widely according to HBV DNA and ALT cut-offs; for HBV DNA >2000 IU/mL, they were 56%, 70% and 72% at 3, 12 and 18 months after stopping ETV/TDF. The cumulative probability of retreatment was 18% and 26% at 3 and 12 months and independent predictors of retreatment were pretreatment fibrosis severity and HBcrAg serum levels at ETV/TDF discontinuation. Twelve patients achieved HBsAg loss before retreatment with 18-month cumulative incidence of 25%. Independent predictors of HBsAg loss were baseline HBsAg and month-1 IP10 levels. Of 10 patients with baseline HBsAg ≤100 IU/mL, 70% cleared HBsAg and 10% required retreatment. Of 23 patients with baseline HBsAg >1000 IU/mL, 4% cleared HBsAg and 43% required retreatment. Of 24 patients with intermediate baseline HBsAg (100-1000 IU/mL), 17% cleared HBsAg and 21% required retreatment; in this subgroup, month-1 IP10 was significantly associated with HBsAg loss, which occurred in 30% and 7% of cases with IP10 >150 and ≤150 pg/mL, respectively. Baseline HBcrAg was undetectable in all patients who cleared HBsAg. SCALE-B was associated with HBsAg loss but not with relapse or retreatment.Conclusions: Our prospective study shows that effective ≥4-year ETV/TDF therapy can be safely discontinued in non-cirrhotic HBeAg-negative CHB patients. Despite common virological relapses, most patients, particularly those with mild-moderate pretreatment fibrosis and/or undetectable HBcrAg, remain without retreatment, at least during the first 18 months, while one in four patients clear HBsAg and the majority of the others eventually remains in post-NA remission. Furthermore, HBsAg, IP10 and HBcrAg serum levels have been shown to be predictive markers for guiding the decisions of stopping and restarting therapy in non-cirrhotic Caucasian patients with HBeAg-negative CHB.

Υπόβαθρο: Η έκβαση των ασθενών με HBeAg-αρνητική Χρόνια Ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ) που διακόπτουν τα αντιικά από του στόματος διαφέρει στις υπάρχουσες μελέτες, ενώ αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής και/ή επαναθεραπείας, καθώς και απώλειας του HBsAg δεν έχουν αποσαφηνιστεί. Αυτή η προοπτική μελέτη αξιολόγησε τα ποσοστά και τους προγνωστικούς δείκτες των παραπάνω καταληκτικών σημείων και εξέτασε την κινητική των επιπέδων του HBsAg, της πρωτεΐνης 10 επαγόμενης από την ιντερφερόνη (ΙΡ10) και του αντιγόνου σχετιζόμενου με τον πυρήνα του ιού της ηπατίτιδας Β (HBcrAg) σε μη κιρρωτικούς ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ που διέκοψαν αποτελεσματική μακροχρόνια αγωγή με εντεκαβίρη (ETV) ή τενοφοβίρη δισοπροξιλική φουμαρική (TDF). Μέθοδοι: Στη μελέτη τελικώς συμμετείχαν 57 μη κιρρωτικοί ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ που διέκοψαν τη θεραπεία μετά από διάμεση διάρκεια ιολογικής ύφεσης 5,3 έτη υπό αντιικά, είχαν HBsAg θετικό και παρέμειναν υπό στενή παρακολούθηση κατόπιν έγγραφης συγκατάθεσης. Επαναθεραπεία δόθηκε βάσει προκαθορισμένων κριτηρίων. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ανά μήνα για τους 3 πρώτους μήνες και στη συνέχεια ανά 2 ή τρεις μήνες ανάλογα με το αν είχαν ανιχνεύσιμο ή μη HBV DNA, αντίστοιχα. Σε κάθε επίσκεψη φυλάσσονταν δείγματα ορού στα οποία μετρήθηκαν τα επίπεδα HBsAg, IP10 και HBcrAg με ειδικές μεθόδους, ενώ υπολογίστηκε και το σκορ SCALE-B.Αποτελέσματα: Στη διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των 18 μηνών, δεν παρατηρήθηκε θάνατος, ίκτερος ή ρήξη αντιρρόπησης. Τα αθροιστικά ποσοστά υποτροπών διέφεραν ανάλογα με τους ορισμούς: για HBV DNA >2000 IU/mL, ήταν 56%, 70% και 72% στους 3, 12 και 18 μήνες μετά τη διακοπή, ενώ ο αθροιστικός κίνδυνος επαναθεραπείας ήταν 18% και 26% στους 3 και 12 μήνες. Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες επαναθεραπείας ήταν η σοβαρότητα της προ θεραπείας ηπατικής ίνωσης και τα επίπεδα του HBcrAg ορού κατά τη διακοπή. Δώδεκα ασθενείς πέτυχαν κάθαρση του HBsAg με την πιθανότητα να φτάνει το 25% στους 18 μήνες. Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της κάθαρσης HBsAg ήταν το επίπεδο του HBsAg στη διακοπή και της ΙΡ10 στον 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Από τους 10 ασθενείς με HBsAg ≤100 IU/mL, 70% έχασαν το HBsAg και μόνον 10% χρειάστηκε επαναθεραπεία. Από τους 23 ασθενείς με HBsAg >1000 IU/mL, 4% έχασαν το HBsAg και 43% χρειάστηκαν επαναθεραπεία, ενώ από τους ασθενείς με ενδιάμεσα επίπεδα HBsAg (100-1000 IU/mL), 17% έχασαν το HBsAg και 21% χρειάστηκαν επαναθεραπεία. Σε αυτή την τελευταία υποομάδα, τα επίπεδα ΙΡ10 στο μήνα 1 μετά τη διακοπή συσχετίστηκαν σημαντικά με την πιθανότητα επακόλουθης απώλειας HBsAg, πράγμα που τελικά συνέβη σε 30% και 7% των περιπτώσεων με ΙΡ10 >150 και ≤150 pg/mL, αντίστοιχα. Το HBcrAg ήταν μη ανιχνεύσιμο κατά τη διακοπή σε όλους τους ασθενείς που έχασαν το HBsAg. Τέλος το SCALE-B σχετίστηκε με την απώλεια του HBsAg, αλλά όχι με υποτροπή ή επαναθεραπεία. Συμπεράσματα: Η παρούσα προοπτική μελέτη δείχνει ότι αποτελεσματική θεραπεία για ≥4 έτη με ETV ή TDF μπορεί να διακοπεί με ασφάλεια σε μη κιρρωτικούς ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ. Παρά τις συχνές ιολογικές υποτροπές, οι περισσότεροι ασθενείς, ιδιαίτερα αυτοί με ήπια ως μέτρια προ θεραπείας ίνωση ή μη ανιχνεύσιμο HBcrAg κατά τη διακοπή της θεραπείας, παραμένουν χωρίς επαναθεραπεία τουλάχιστον για τους πρώτους 18 μήνες, ενώ 1 στους 4 επιτυγχάνει κάθαρση του HBsAg και η πλειοψηφία των υπολοίπων τελικά παραμένει σε ύφεση. Επιπλέον, τα επίπεδα ορού HBsAg, IP10 και HBcrAg αποδείχτηκαν ιδιαίτερα χρήσιμοι προγνωστικοί δείκτες για τη σωστή λήψη αποφάσεων σχετικά με το πότε σταματά και πότε ξεκινά ξανά η αντιική θεραπεία σε Καυκάσιους μη κιρρωτικούς ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ.