Επίδραση της χορήγησης ασβεστίου στην αρτηριακή πίεση, στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στα ενδοκυττάρια ιόντα σε ασθενείς με υπέρταση και μεταβολικό σύνδρομο

Abstract

The aim of the present doctoral study was to investigate the effect of Ca²⁺ supplementation per os in hypertension and insulin resistance (IR) in patients with stage 1 arterial hypertension and type 2 diabetes who met the criteria of the metabolic syndrome. Furthermore, the thesis aimed to investigate the effect of Ca²⁺ supplementation on changes in intracellular Ca²⁺ [Ca²⁺]i and Mg²⁺ [Mg²⁺]i and changes in the activity of the first isoform of the Na⁺-H⁺ exchange, 24 hour urine albumin and 24 hour urine ions, serum electrolytes (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺), total cholesterol, triglycerides, LDL and HDL cholesterol, apolipoprotein A1 (ApoA1) and B (Apo B) and lipoprotein (a) Lp(a), fibrinogen, C-reactive protein (CRP), renal function, uric acid levels, fasting glucose and insulin and glycated haemoglobin (HbA1c), body composition, body weight, and the usual anthropometric indices. The study population consisted of 31 patients with hypertension and type 2 diabetes. All subjects were receiving sulfonylurea for the treatment of diabetes (15mg of glibenclamide) per day. All patients that were included in the study had stage 1, newly diagnosed hypertension and received no antihypertensive treatment.. After completing all these tests, patients were randomized to receive 1500mg elemental Ca²⁺ per os daily (n=15), or nothing (n=16) for 8 weeks. After 8 weeks (two months) of follow-up, participants visited again our laboratory for the repeat of all the above tests. This study yielded a series of important results. At the end of the study, addition of supplementary Ca²⁺ in the intervention group resulted in a significant improvement of IS compared with baseline. In contrast, in the control group IS did not show a significant change. All parameters of the euglycemic clamp increased in the Ca²⁺ group (M-value from 2.51±0.94 to 2.83±0.94 mmol * min-1 P<0.05, M/I από 1.68±0.66 σε 2.04±0.81 mmol * min-1 * nmol * L P<0.01 and MCR from 0.48±0.18 to 0.56±0.19 ml * min-1 * kg -1 P<0.01), but not in the control group. The increase in most indices of IS in the Ca²⁺ group remained significant even after comparison with the values of the control group at the end of the study (inter patient comparison). Furthermore, at the end of follow-up, Ca²⁺ supplementation yielded a small non significant increase in mean 24-hour systolic blood pressure (SBP) (-1.7±2.7 mmHg, m±SEΜ, P=0.52), 24-hour diastolic blood pressure (DBP) (-2.1±1.5 mmHg, P=0.19) and systolic load (-6.6±5.2%, P>0.05). In contrast, in the control group there was a small, non significant increase of all the above parameters which reached 1.4±2.7 mmHg, (P=0.59), for 24-hour SBP and 1.2±2.8 mmHg, (P=0.83), for 24-hour DBP respectively. Compared with the control group, Ca²⁺ supplementation group showed a significant fall in mean free intraplatelet Ca²⁺ ([Ca²⁺]i) (-44.7±20.0 nmol/L, m±SEΜ, P<0.05). On the other hand, mean intraplatelet Mg²⁺ ([Mg²⁺]i) presented a marked increase (259.5±63.2 μmol/L, P<0.05), while remained the same in the control group. Τhe above findings reveal a mechanism of insulin resistance increase, namely the rise in intracellular Ca²⁺, in hypertensive subjects with hypertension and type 2 diabetes. Also, the significant role of Na⁺-H⁺ exchange in the pathophysiology of hypertension and its interaction with intracellular Ca²⁺ is highlighted. Calcium supplementation is an inexpensive, over-the-counter intervention that can ameliorate insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes and hypertension.

O βασικός σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης του per os χορηγούμενου ασβεστίου (Ca²⁺) στην 24ωρη αρτηριακή πίεση (ΑΠ) και την ευαισθησία στην ινσουλίνη (ΕΙ) ασθενών με ήπια ΑΥ και ΣΔ τύπου 2 που επιπλέον πληρούσαν και τα κριτήρια κατάταξης στην οντότητα του μεταβολικού συνδρόμου. Παράλληλα, η διατριβή στόχευε να διερευνήσει την επίδραση του συμπληρωματικού Ca²⁺ στις μεταβολές των ενδοκυτταρίων Ca²⁺ [Ca²⁺]i και Mg²⁺ [Mg²⁺]i τις μεταβολές στην ενεργότητα του πρώτου ισομόρφου της ανταλλαγής Na⁺-H⁺ (ΝΗΕ-1), στην αποβολή λευκωματίνης και των ιόντων στα ούρα 24ώρου, στους ηλεκτρολύτες ορού (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺), στην ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, τη HDL- και την LDL-χοληστερόλη, τις απολιποπρωτεΐνες Α1 (ApoA1) και Β (ApoB) και την λιποπρωτεΐνη (a) Lp(a), στο ινωδογόνο και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-reactive protein, CRP), στη νεφρική λειτουργία, στα επίπεδα του ουρικού οξέων, στη γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας και στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), στη σωματική σύσταση, στο σωματικό βάρος και στους συνήθεις ανθρωπομετρικούς δείκτες. Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 31 ασθενείς με ΑΥ και ΣΔ τύπου 2. Οι ασθενείς λάμβαναν σουλφονυλουρία (15 mg γλιβενκλαμίδη) ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για το πρωτόκολλο είχαν ήπια πρωτοδιαγνωσθείσα ΑΥ και δεν ελάμβαναν αγωγή για αυτήν. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες με τυχαίο τρόπο. Η 1η ομάδα (n=15), έλαβε 1500 mg στοιχειακού Ca²⁺ per os και η 2η ομάδα (n=16) καμία αγωγή για διάστημα παρακολούθησης 8 εβδομάδων. Μετά από 8 εβδομάδες (2 μήνες) παρακολούθησης όλες οι ανωτέρω δοκιμασίες επαναλήφθηκαν με την ίδια σειρά στα πλαίσια της τελικής αξιολόγησης των ασθενών. Στο τέλος της μελέτης όλες οι παράμετροι του ευγλυκαιμικού υπερινσουλιναιμικού clamp παρουσίασαν αύξηση στην ομάδα του Ca²⁺ (M-value από 2,51±0,94 σε 2,83±0,94 mmol * min⁻¹ P<0,05, M/I από 1,68±0,66 σε 2,04±0,81 mmol * min⁻¹ * nmol * L P<0,01 και MCR από 0,48±0,18 σε 0,56±0,19 ml * min⁻¹ * kg⁻¹ P<0,01), αλλά όχι στην ομάδα ελέγχου. Παράλληλα, στη λήξη της παρακολούθησης, η συμπληρωματική χορήγηση Ca²⁺ είχε σαν αποτέλεσμα μία μικρή, μη σημαντική μείωση της μέσης 24ωρης ΣΑΠ (-1,7±2,7 mmHg, m±SEΜ, P=0,52), 24ωρης ΔΑΠ (-2,1±1,5 mmHg, P=0,19) και του συστολικού φορτίου (-6,6±5,2%, P>0,05). Αντίθετα, στην ομάδα ελέγχου, παρατηρήθηκε μία μικρή, μη σημαντική αύξηση των παραπάνω παραμέτρων της τάξης του 1,4±2,7 mmHg, (P=0,59), για την 24ωρη ΣΑΠ και 1,2±2,8 mmHg, (P=0,83), για την 24ωρη ΔΑΠ αντίστοιχα. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η ομάδα της συμπληρωματικής χορήγησης Ca²⁺ παρουσίασε σημαντική πτώση στη μέση τιμή του ελεύθερου ενδοαιμοπεταλιακού Ca²⁺, ([Ca²⁺]i) (-44,7±20,0 nmol/L, m±SEΜ, P<0,05). Αντίθετα η μέση τιμή του ενδοαιμοπεταλιακού Mg²⁺, ([Mg²⁺]i) στην ομάδα της παρέμβασης παρουσίασε σημαντική άνοδο (259,5±63,2 μmol/L, P<0,05), ενώ δεν μεταβλήθηκε στην ομάδα ελέγχου. Τα παραπάνω ευρήματα υποδηλώνουν έναν μηχανισμό ινσουλινικής αντίστασης, δηλαδή αυτόν της ενδοκυττάριας αύξησης του Ca²⁺, σε υπερτασικούς ασθενείς. Τονίζεται επίσης ο σημαντικός ρόλος της ανταλλαγής Na⁺-H⁺ στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης και η αλληλεπίδρασή του με το ενδοκυττάριο Ca²⁺. Η συμπληρωματική χορήγηση Ca²⁺ είναι μία οικονομική παρέμβαση που μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση.